缬沙坦(valsartan)是一种新的抗高血压药物,属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)系统特异性阻断来实现控制血压的效果。研究显示,缬沙坦的人体生物利用度约30%,达到血浆高峰浓度时间是99%,人的稳态分布容积约为17L,以原形排泄,其中胆汁排泄70%,肾脏排泄30%。该药还具有长效、高效、低毒等特点,为临床高血压的治疗提供了一种新药。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)属于钙通道阻滞剂(CCB),主要是通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通道,发挥抗高血压及抗心绞痛作用。
两者的复方片剂(Exforge,倍博特®)是全球第一个ARB/CCB单片复方制剂,由瑞士诺华公司(Novartis Pharma Schweiz AG)研发。2007年6月批准在中国上市。倍博特®的制备工艺是干法制粒压片,诺华公司在中国申请的香港制备方法专利已公开,海南锦瑞公司申请的直接压片宜家浙江华南公司申请的干法制粒工艺均获授权。本研究采用湿法制粒压片工艺制备与倍博特®具有相似溶出行为的复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平片。
1 处方和工艺单因素筛选
参考相同品种专利中公开的制备工艺与处方组成,固定缬沙坦和苯磺酸氨氯地平主药量分别为片重的47.9%和4.16%,进行湿法制粒压片处方与工艺的初步筛选。
1.1 填充剂的筛选
分别以片重32.4%的微晶纤维素(CC101)、预胶化淀粉、乳糖为填充剂,考察填充剂对2种药物溶出的影响。
1.2 崩解剂的筛选
分别以12%的交联聚维酮(PVPP)、羟甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基(L-HPC)、羟甲基淀粉钠(CMS-Na)为崩解剂,全部内加,考察崩解剂对2种药物溶出的影响。
1.3 黏合剂的筛选
分别以10%淀粉浆、3%PVP-K30水溶液、水溶液、3%HPMC E5以及3%PVP-K30的70%醇溶液适量为黏合剂,考察黏合剂种类对2种药物溶出的影响;在确定了黏合剂种类后,考察黏合剂用量对2种药物溶出的影响。
1.4 润滑剂和助流剂的筛选
考察加与不加0.9%微粉硅胶对2种药物溶出的影响。以0.9%~2.7%硬脂酸镁为润滑剂,考察不同加入方式(内加、外加、内外加)对2种药物溶出的影响。
1.5 烘干时间和温度对水分的影响
采用不同的黏合剂得到的颗粒分别放置于40℃和60℃下烘干,40℃于2,4,6,19 h以及60℃与2,4,5 h取样2 g,利用水分测定仪,考察2种温度使颗粒水分低于3%需要的时间。
结论
1 处方和工艺单因素对溶出的影响
1.1 填充剂的影响
比较自制片和市售片溶出曲线发现,以预胶化淀粉和乳糖为填充剂时,缬沙坦和苯磺酸氨氯地平30 min均溶出80%以上,符合进口标准要求的30 min溶出限度(Q)的要求(标示量的75%),以MCC为填充剂时,两药30 min溶出均小于75%。而计算3个处方自制品的f2值均未达50,以预胶化淀粉为填充剂的自制品f2值最高,故填充剂选择为预胶化淀粉。
1.2 崩解剂的影响
比较溶出曲线可知,以CMS-Na和CCNa为崩解剂时,两药30 min溶出均> 85%,且f2值接近50,而以L-HPC和PVPP为崩解剂时,两药30 min溶出均<75%,考虑CCNa为进口辅料,故选择国产CMS-Na为崩解剂。
1.3 黏合剂的影响
比较自制片和市售片溶出曲线发现,以PVP-K30的醇溶液为黏合剂时,粉末成团,无法制粒。通过试验研究发现,乙醇诱导了缬沙坦的黏性,使得粉末成团。以3%PVP-K30水溶液和3% HPMC为黏合剂时,两药30 min溶出均达90%以上,以10%淀粉浆为黏合剂则溶出不合格。考虑到HPMC的黏性较大可能对溶出不利,选择3%PVP-K30水溶液为黏合剂。由于不同黏合剂用量会导致颗粒过硬、结块等,影响崩解和溶出度,PVP-K30的常用量为2%~20%,故比较2%和3%PVP-K30为黏合剂的处方溶出曲线,发现两药30 min溶出均达90%以上,无显著性差别,故仍采用3%的PVP-K30水溶液为黏合剂。
1.4 润滑剂和助流剂的影响
比较自制片和上市品溶出曲线发现,不加微粉硅胶自制品的两药30 min溶出达不到进口标准要求(标示量的75%)。微粉硅胶属于水不溶性的,但其亲水性很好,且吸附能力强,能吸附大量药物,降低了药物粒子间的吸附功能,避免了某些细小粉末状药物的附聚与结块,促进了药物的溶解与溶出。以不同方式加入硬脂酸镁的自制品,两药30 min溶出均>85%,故选择常规外1.8%硬脂酸镁为润滑剂。
1.5 烘干时间和温度对颗粒水分的影响
水分测定发现,40℃烘干均需19 h水分< 3%,60℃均需2~4 h水分<3%,则选择烘干条件为60℃,2~4 h。
2 中心复合设计处方工艺优化
采用优化处方(34.3%预胶化淀粉为填充剂,10% CMS-Na为崩解剂,3%PVP水溶液为黏合剂,0.9%微粉硅胶为助流剂,1.8%硬脂酸镁为润滑剂,素片硬度50 N)制备的3批自制品,苯磺酸氨氯地平的f2值分别为92,65,64,39,58,52;缬沙坦的f2值分别为74,68,93,90,85,.22;由于小试工艺不稳定等原因导致3批f2值相差较大,但均>50,说明3批自制品和上市品的溶出曲线相似。测量3批自制品的硬度(包衣片)为9~11 kg,9~11kg,9~12kg,和上市品倍博特®接近;3批自制品的碎脆度为0.03%,0.01%和0.01%,均< 1%且未检出断裂、龟裂、及粉碎的片,符合《中华人民共和国药典》2010年版要求;而测定片剂中两种药物的含量均匀度发现,两种药物的A+1.80S均<10,也符合《中华人民共和国药典》2010年版中固体制剂的含量均匀度要求。