【摘要】 目的:比较两种超排方案在大龄不孕妇女中体外受精(IVF)临床结局。方法:选择200例接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的35~45岁不孕患者随机分成两组:GnRHa短方案组为A组,GnRH拮抗剂方案组为B组,观察两组在用药时间、用药量、绒毛膜促性腺激素(HCG)激发排卵日E2水平、获卵数、受精率、优质胚胎率、临床妊娠率、流产率及取消率等。结果:B组HCG日E2水平及获卵数低于A组,B组的用药时间及促排卵药物剂量大于A组,但差异均无统计学意义(P>0.05);受精率、流产率、优胚率两组间均无差异。B组的临床妊娠率高于A组,而取消率低于A组,结果差异有统计学意义(P<0.05)。结论尽管B组HCG日E2水平及获卵数低于A组,但并不影响大龄不孕妇女的种植率及妊娠率,GnRH拮抗剂方案组IVF临床结局优于GnRHa短方案组。
【关键词】不育,女性; 排卵诱导
由于社会的变化使更多的妇女因各种原因延迟生育,导致体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)周期中高龄患者越来越多。各种研究均证实,接受IVF-ET治疗的妇女随年龄增大,胚胎种植率及临床妊娠率逐渐下降,流产率却逐渐上升,这在35岁及以上患者更加明显。因此,如何获得高质量卵子和优质胚胎,进一步提高临床妊娠率值得研究和探讨。促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-Ant)与促性腺激素释放激动剂(GnRH-a)不同,可以直接降低血LH水平,从而抑制内源性的LH峰。本研究通过对应用两种超促排卵方案的200例高龄患者进行分析,比较了两者的促性腺激素(gonadotropin,Gn)用药天数、剂量、获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率及流产率,以探讨高龄患者的最佳超促排卵方案。
资料与方法
一、研究对象
选择2010年5月至2011年5月就诊于云南省人民医院生殖医学中心行IVF助孕治疗的高龄患者200例,年龄35~45岁,不孕年限1~16年。其中IVF治疗168例,卵细胞浆内单精子注射(intra-cytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗32例。年龄35~37岁127例,38~39岁47例,40岁以上26例,年龄最大为45岁。200例中不孕原因并组成为输卵管因素108例,男方因素41例,原因不明21例,子宫内膜异位症9例,混合性因素21例。按就诊次序将患者随机分为两组:促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone anoloug,GnAH-a)短方案组(A组)110个周期;促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH antagonist,AnRH-ant)组(B组)90个周期。
二、研究方法
(一)GnAH-a短方案组(A组)
从月经周期第2天皮下注射达必佳0.05 mg/d(triptorelin,0.1 mg/支,德国辉凌公司),第3天根据患者年龄、基础卵泡数和基础FSH水平,予重组卵泡刺激素(商品名:果纳芬,rFSH,57 IU/支,瑞士,雪兰诺)和(或)尿促性素(HMG,75 IU/支,珠海丽珠公司)3~4支/d肌肉注射至绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)激发排卵日,并根据阴道超声监测卵泡发育的情况调整Gn使用。
(二)GnRH拮抗剂方案组
从月经第3 d起根据患者年龄、基础卵泡数和基础FSH水平予果纳芬或HMG3~4支/d肌肉注射,并根据阴道超声监测卵泡发育的情况调整Gn使用剂量,当优势卵泡直径达到13~
三、统计学分析
采用SPSS 13.0软件包分析,所有资料以均数±标准差表示,正态分布资料组间比较采用t检验,计数资料采用卡方检验,P<0.05为差异显著标准。
结果
一、两组一般资料比较
A、B两组患者的年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)、基础FSH水平、窦卵泡数经比较差异无显著统计学意义,B组HCG日血清E2水平较A组,但差异无统计学意义。
二、两组临床资料比较
两组患者Gn使用天数和剂量、获卵数、受精率,优质胚胎率、流产率等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。GnRH拮抗剂方案组流产率低于GnRHa短方案组,差异无统计学意义。但拮抗剂组的临床妊娠率明显高于GnRHa短方案组,周期取消率低于GnRHa短方案组,差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。
讨论
随着年龄的增加,卵母细胞储备数量明显下降,尤其是年龄35岁以后,下降的速度更快,卵巢反应不良与卵巢储备能力降低密切相关。同时,随年龄增大,子宫内膜血流量减少,子宫内膜容受性下降,获卵数、可移植胚胎数均显著降低,影响胚胎的着床和发育。对于可能发生卵巢低反应的高龄患者如何采取有效的促排卵方案,以提高卵巢的反应性,降低周期取消率和改善妊娠率,是辅助生殖领域面临的一大难题。
控制性超促排卵的目的是应用促排卵药物使多个卵泡同步发育成熟,可能获得多个卵细胞,并得到更多可供移植的胚胎,以提高临床妊娠率。要获得高质量卵子,必须有合适的超促排卵方案。临床常用促排卵方案有长方案、短方案、超长方案、超短方案、无降调节的超排卵、GnAH拮抗剂方案、微刺激方案等,目前国内外在体外受精技术中最常用的是长方案。长方案可以增加卵泡募集的数量,改善卵泡发育的同步化,争取在同一时间有更多的卵泡成熟,控制LH峰提早出现。GnRHa长方案较适用于年轻、卵巢功能不好的不孕患者。但在降调节过程中,卵巢功能被控制,对于卵巢低反应者而言更为明显,并且由于体内Gn水平较低,基本依赖于外源性Gn用量,治疗时间延长,致Gn用量更大,对于卵巢低反应患者而言经济负担很重。GnRHa短方案是利用卵泡早期的火焰(Flare-up)效应刺激垂体释放内源性FSH和LH,与外源性Gn同时作用,启动卵泡募集,GnRHa使用5~7 d后内源性Gn受控制,可以抑制内源性LH峰。临床多用于卵巢低反应患者,短方案可减少外源性Gn的用量和缩短治疗的时间。虽然短方案是针对卵巢低反应患者的有效治疗方案,但由于GnRHa的使用仍然存在对垂体的抑制过度导致卵巢反应不良,后期由于E2水平升高以及短期降调不满意,仍然可能出现早发LH峰,导致未成熟卵泡黄素化,周期取消率高。
GnRH-ant是在GnRH肽氨基酸结构的基础上,对其5个氨基酸位点以D型氨基酸残基取代原有的天然氨基酸,它与垂体GnRH受体竞争性结合阻断GnRHa受体而快速起作用,数小时内即出现促性腺激素的释放减少,成功地抑制内源性的LH峰,在停药后垂体功能迅速恢复,即使在应用GnRH-ant前LH升高,也可以在首次给药后,血LH水平急剧下降。1991年,GnRH-ant首次被应用于IVF-ET中,在GnRH-ant方案中,由于在早卵泡期尚未应用拮抗剂,因此FSH水平较高,这些内源性的FSH有利于卵泡募集,而在卵泡中晚期应用GnRH-ant可有效地抑制提前出现的内源性LH峰,因此近年来越来越多地被用于IVF-ET促排卵方案中。大多数文献报道的结果显示,GnRH-ant与GnRHa相比,治疗时间缩短,Gn用量减少,周期取消率降低,其优点是立即抑制效应和保持垂体反应,作用快速、完全、用药时间短,避免LH峰提前出现与排卵,以能按预定时间进行取卵手术操作,完成IVF-ET治疗。文献报道同一患者两种方案比较,临床妊娠率虽无显著差异,但拮抗剂方案的获卵率、受精率、优质胚胎率、临床妊娠数(率)都较激动剂短方案高。有临床实验数据分析,使用GnRH-ant能达到与GnRHa相似的临床效果。对于卵巢反应不良的患者,采用GnRH拮抗剂方案,除了缩短治疗时间,降低周期取消率外,还有可能增加获卵数及移植胚胎数,从而提高妊娠率。
本研究通过回顾分析采用不同方案的高龄患者各项指标后发现,GnRHa短方案与GnRH拮抗剂方案在获卵数、优质胚胎率方面没有明显差异,但在两组患者年龄、基础内分泌水平、Gn用药天数、剂量无明显统计学差异的前提下,其临床妊娠率和取消率方面的差异比较明显,表明拮抗剂方案较激动剂短方案更适于高龄不孕患者。(文献来源:两种超促排卵方案在≥35岁不孕妇女中的应用比较[J]中国男科学杂志2012年7月第26卷第7期)