核苷(酸)类似物是目前治疗
慢性乙型肝炎的重要手段。大多数接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者难以通过短期治疗实现持久应答,需要接受长期治疗,这势必增加病毒耐药的风险。2006年美国NIH讨论会纪要明确了HBV病毒耐药的诊断标准为:PCR定量检测血清HBV DNA水平较治疗时最低水平升高≧1log,可确定为病毒学突破(Breakthrough)。除此之外,耐药出现的指征还包括血清ALT水平升高、临床恶化以及在病毒聚合酶的编码基因中能检测到耐药株基因型标志物的存在。发生HBV耐药变异的后果很严重,表现为血清HBV DNA升高,血清ALT升高,HBeAg血清学转换减少,肝脏组织学损伤加重,病程进展,原位
肝移植后乙型肝炎复发率增加和耐药HBV传播等。此外,病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效,使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高。
病毒耐药的现象不容忽视
基于如下几个原因,病毒耐药的现象越来越普遍:①随着核苷(酸)类似物抗病毒治疗时代的延续,我国积累了越来越多由于早期治疗经验不足或经济条件有限而遗留下来的耐药高危人群;②我国国情决定了相当部分患者没有经济能力承受初始治疗即选择昂贵的强效低耐药的抗病毒药物;③
替诺福韦酯(TDF)在我国内地尚未上市,使药物选择受到一定的限制。
“挽救治疗”(Rescue Therapy;Salvage Therapy)概念的提出借鉴了对HIV耐药患者治疗和管理的经验,目前缺乏规范的定义,其内涵也在不断演变。挽救治疗通常是采取一种新的治疗方法来处理耐药患者,以挽救耐药后可能导致的严重临床后果。随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。对大多数核苷(酸)类似物耐药患者,尤其是失代偿期
肝硬化患者,须及早进行挽救治疗,使患者免于发生肝炎急性发作、肝功能衰竭。
预防耐药的发生是最好的耐药管理
目前国内及国际的指南均推荐优化治疗。在HBV治疗中,管理耐药的最好方式是在开始的时候即预防耐药发生,预防耐药发生主要有三个方面:①使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关,减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量或尽可能降低病毒载量。病毒复制越低,发生异变的可能性就越小,耐药率的发生也越低。因此应使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平。②选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物,即需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。③提高患者的依从性,早期应答不理想时及时换药,避免单药序贯治疗等,有助于预防耐药的发生。
合理选择挽救治疗的药物
由于不同核苷(酸)类似物的耐药通路不尽相同,部分药物间存在交叉耐药问题,因此需要合理选择挽救治疗的药物。药物选择的原则是尽量不选择具有交叉货部分交叉耐药的药物。根据已有的研究报告,
拉米夫定(LAM)、
替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)均属于核苷酸类药物,三者之间存在一定程度的交叉耐药;而
阿德福韦酯(ADV)属于核苷类似物,一般认为与前述三种药物间不存在交叉耐药。目前综合国外有关慢性乙型肝炎治疗指南推荐的耐药挽救治疗药物选择:
LAM耐药的挽救治疗
目前国内外的治疗指南均建议采用联合治疗的方法来处理LAM的耐药患者。研究发现,LAM耐药后换用ADV单药治疗过程中ADV的耐药发生率明显升高,显著高于ADV在核苷初治患者中的耐药发生率。随机对照研究也证实,联合治疗能降低ADV耐药的发生、 换用ETV的研究显示ETV对LAM耐药毒株的抗病毒作用明显降低(与HBV野毒株相比),而且YMDD变异的存在降低了ETV的耐药基因屏障。临床研究显示,即便将ETV的剂量增加为1.0 mg/d,LAM耐药患者换用ETV治疗48周,也仅有19%的患者HBV DNA水平低于检测下限,而在核苷(酸)类似物初治患者中该比例达到67%。另外,ETV治疗LAM耐药患者5年,出现ETV耐药的比例达到50%,而在核苷(酸)类似物初治患者中该比例为1%。因此,ETV单药治疗不作为LAM耐药患者治疗的优先选择方案。
临床研究证实,TDF可有效治疗LAM耐药,300 mg/d治疗剂量的TDF其抗病毒作用明显强于ADV(10 mg/d)。
基于现有资料和目前我国上市的抗病毒药物,治疗LAM耐药的最佳方案为LAM联合ADV,不主张单用ETV。有关ETV联合ADV治疗LAM耐药的研究目前正在进行。
抓好耐药处理的最佳时机
要提高核苷(酸)类似物耐药挽救治疗的效率,除了选择合适的方案,耐药处理的时机也很重要。为了比较在不同时间点实施挽救治疗对病情控制的影响,Lampertico等开展了一项对比研究,A组包括46例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者在出现临床耐药(HBV DNA>106copies/mL,ALT水平升高)后才给予ADV联合LAM抗病毒治疗,而B组的28例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者则在出现基因型耐药时(HBV DNA:103~106copies/mL,ALT正常)即给予ADV联合LAM抗病毒治疗。结果发现治疗24个月,B组患者的HBV DNA全部低于检测下限,而A组中该比例只有78%。B组患者改换治疗后ALT全部一直保持正常,而治疗24个月时A组只有93%的患者ALT正常。
可见,应用定期监测HBV DNA水平,一旦发现HBV DNA水平上升,除外依从性等其他问题,有条件者可立即进行基因型耐药检测,并及时更换治疗方案,这样可达到理想控制病情的目的。
最后,乙型肝炎治疗的发展也需要其他领域的密切配合:①提高分子诊断技术水平,提高HBV DNA定量测定的敏感性和准确性,以及同一单位;②病毒学家提供更多表型方案的支持;③加强对医生和护士教育和培训。只有这样,我们才能够有效防治乙型肝炎,最大限度减少耐药的发生。
以上来源:许洁。《慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物耐药的预防和挽救治疗》。《国际肝病》。2012年1月第1期