2008年4月23日, 第43届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会在素有世界时尚之都之称的意大利米兰举行。本次大会规模超过了以往各届,是继刚结束的亚太肝脏研究学会年会(APASL)之后,肝病工作者的又一次盛会。
本次大会带来了当前肝病研究的最新进展和热点,下面我们一起来关注:
乙型肝炎
替诺福韦可有效治疗HBeAg阴性慢性乙肝
法国学者Marcellin报告的一项多国多中心研究证实,替诺福韦(TDF)连续治疗48周后,继续应用仍可进一步抑制病毒。在阿德福韦(ADV)治疗48周后,转为应用TDF,也可产生明显的病毒抑制,而且患者对72周TDF治疗的耐受性良好。
受试者为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎(CHB)单纯感染者,将其以2:1的比例双盲随机分配至TDF组(250例)或 ADV组 (125例)接受48周治疗。48周后,通过肝活检选出合适的患者转为或继续接受TDF治疗,为期4年。
结果显示,有112例最初被分配至ADV组的患者在48周后转为接受TDF治疗,其中35例在换药之前HBV DNA>400 copies/ml。在转为TDF治疗24周后,112例受试者中有108例HBV DNA<400 copies/ml,2例HBV DNA>400 copies/ml,2例患者失访。
病毒半衰期与病毒载量强烈相关
采用数学模式的HBV动力学分析可以揭示HBV感染以及宿主反应机制的一个新侧面。在本届大会上,由德国学者Dandri报告的一项研究结果显示,宿主的防御机制和病毒载量造成了慢性携带者HBV衰变动力学的不同。
研究者认为,既然快速清除动力学可以保护肝脏细胞,使其避免再感染,那么对影响清除率的因素进行鉴定对于将来抗病毒药物的发展将是十分重要的。
在接受过核苷酸类似物治疗的HBV感染者中,替诺福韦治疗效果令人满意
最近的一些对照研究证实,在未经治疗的HBeAg阳性或阴性患者中,替诺福韦(TDF)具有很强的活性。但是,对于那些接受过核苷酸类似物治疗的患者,TDF的有效性还是未知。在本届大会上,德国学者van B?觟mmel报告了一项对接受过核苷酸类似物治疗的单纯性HBV感染者开展的研究,结果显示,替诺福韦疗效令人满意,且患者对其耐受性良好。
该项研究在德国和荷兰的15个医学中心实施,127例患者接受了中位治疗期为20个月的治疗。有6例患者是首次接受治疗,121例患者曾经接受过治疗。治疗12个月后,在接受持续观察的103例患者中,HBV DNA水平平均下降了(4.1±1.3)log,85%( 88例)的患者HBV DNA水平降至不能检测到,未观察到病毒学突破,有12例(16%)患者发生了HBeAg血清学转换,1例(1%)患者出现了HBsAg丢失。
替诺福韦治疗伴肝硬化的慢性乙肝疗效佳
在本届大会上,西班牙学者Buti报告了2项关于替诺福韦(TDF)安全性和有效性的3期注册试验结果发现,TDF表现出高度的有效性、患者的良好耐受性以及优于阿德福韦(ADV)的HBV DNA抑制能力。
研究共招募了123例肝硬化患者,将其按照2:1的比例随机双盲分配至TDF 300 mg或者ADV 10 mg治疗组中,每日给药一次,治疗48周。结果提示,在肝硬化亚组,TDF有效性应答的比例高,其中组织学应答为79%,抑制HBV DNA<400 copies/ml比例达85%,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常者为69%。与ADV相比,TDF抑制HBV DNA<400 copies/ml的比例更高(P<0.001),且两组的组织学和ALT反应是可比的。
非酒精性脂肪性肝病
一组有价值的生物学诊断标志物
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的肝组织活检费用昂贵,且存在一定的风险,故寻求其非损伤性生物学诊断标志物尤为重要。近年的研究显示,凋亡和脂肪细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病过程中起重要作用。美国学者Younossi等开展了一项相关研究,共纳入101例接受肝活检的NASH患者,结果提示,NASH完全可通过血浆中的一组生物学标志物水平来预测:① CK-18片段;② 坏死标志物(完整CK-18去除CK-18片段而得);③ 脂联素;④ 抵抗素。这组标志物检测的灵敏度为95.45%,特异性为70.21%,其诊断NASH的曲线下面积(AUC)为0.908(P<0.0001)。研究者认为,这组标志物能够准确区分NASH与单纯性脂肪变性,可有效用于NAFLD诊断。
丙型肝炎
与基因型相比,快速病毒应答能更好预测SVR
基因型(GT)通常被看作持续病毒学应答(SVR)最重要的治疗前预测因子,而4周和12周的病毒清除也可预知SVR。美国北卡罗来纳州学者Fried等的一项研究报告,不管基因型如何,那些获得快速病毒学应答(RVR)的患者获得SVR的可能性更大。
1383例丙型肝炎患者被纳入研究,并接受24周(GT2/3)或者48周(GT1/4)的聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg/w联合800 mg/d (GT2/3)或1000/1200 mg/d (GT1/4) 利巴韦林治疗。
结果显示,GT对于治疗应答及SVR有影响,但是,在获得RVR的各基因型患者中,SVR率相似。多因素逻辑回归分析证实,RVR可预测SVR [优势比(OR)7.5, 95% 可信区间(CI)5.6~10.2, P<0.0001],但GT并不是SVR的显著预测因子。
胆汁酸可促进基因1型HCV复制
法国学者Scholtes的一项研究证实,在病毒性肝炎,尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染者中,胆酸水平高不仅是获得SVR失败的预测因素,而且与病毒复制水平直接相关。
利用亚基因组模型,研究者发现,初级胆酸和次级胆酸可直接导致基因1型HCV RNA的复制增强10倍以上。在Huh7细胞系中,这种上调作用只发生于游离胆酸,而亲水结合胆酸则没有此作用。事实上,所有的FX受体(FXR)激动剂均会刺激HCV复制,一种天然FXR拮抗剂——guggulsterone可阻断胆酸的活性,使HCV复制水平下降至原来的1/10。这种抑制HCV复制的作用独立于1型干扰素,而且它们的作用是相加的。但是,胆酸和guggulsterone不影响JFH1基因2a型的复制,这可以解释为何相对于基因2型,基因1型病毒在暴露于胆酸后对干扰素治疗反应差。
PROVE 2中期分析结果证实:Telaprevir联合治疗的抗病毒效应更强
Telaprevir (TVR)是一种NS3-4A蛋白酶抑制剂,它具有快速、持久地降低丙型肝炎病毒(HCV)RNA表达水平的作用。为了评价在未治疗的无肝硬化慢性丙型肝炎基因1型患者中,采用TVR短期治疗的安全性和有效性,目前正在开展一项PROVE 2研究。在本届大会上,英国学者Dusheiko公布了该项研究的进一步中期分析结果,证实了在基因1 型丙型肝炎患者的短期治疗中,与单独聚乙二醇干扰素α-2a(P)/利巴韦林(R)治疗相比,Telaprevir联合P/R可产生明显更强的抗病毒效应。而且TVR/P的抗病毒效能要比TVR/PR低。在TVR/PR组中,皮肤不良事件、贫血较为常见,皮疹也较为严重。
肝硬化门脉高压
辛伐他汀用于门脉高压肝硬化的治疗
肝硬化患者的窦状内皮机能障碍会进一步增加肝内阻力和肝门压力。有研究显示,他汀类药物可改善肝硬化患者肝脏血管内皮机能,从而提示,他汀类药物可能成为门脉高压(PHT)有效的治疗方法。西班牙学者Abraldes报告了一项随机对照试验,评估了肝硬化门脉高压患者中,连续辛伐他汀治疗对肝静脉压力梯度(HVPG)的影响。结果显示,对于肝硬化门脉高压患者,辛伐他汀有巨大的治疗潜力。
研究共纳入 59 例肝硬化及门脉高压患者(HVPG=12 mmHg),在双盲情况下,随机接受1个月的辛伐他汀或安慰剂治疗,并根据患者是否正在接受β受体阻滞剂,进行分层分析。结果显示,辛伐他汀显著降低了HVPG,且对系统血流动力学无副作用,这可能与肝血管阻力的下降有关。受试者无论是否正在应用β受体阻滞剂,其门脉压力均有所下降。此外,辛伐他汀还可改善有效肝脏灌注。
在接受安慰剂的患者中,未见到明显改变。两组患者不良事件的发生频率相似,辛伐他汀组为21%, 安慰剂组为30%。没有患者因不良事件撤出试验。