一、概述
随着全球经济的不断发展和社会交往的增加,人们的生活方式和饮食结构发生了很大变化,交通工具的发展又使人类主动运动时间较少,结果造成超重和肥胖人群不断上增加。在过去十年间,肥胖症的发生率翻了一番。据世界卫生组织报道,截至2008年,全世界有近5亿肥胖症患者。超过2/3的肥胖症患者合并非酒精性脂肪性
肝病(NAFLD)和(或)代谢综合征(metabolic syndrome,MS)。据估计,在西方发达国家中,20%~51%的普通人群患有组织学可以证实的NAFLD,其中绝大部分病例可以用肝脏超声检查得以证实。包括中国在内的亚太地区人群中NAFLD的发生率也呈现出上升趋势,中国NAFLD的发生还存在明显的地域差别和城乡差别。
NAFLDD 的发展可以导致慢性肝病和代谢紊乱两大结局。NAFLD可以稳定在单纯性肝脏脂肪变化,虽然无明显的临床表现,但是临床上最为常见的导致肝功能异常的的原因之一,也可以进一步发展为非酒精性脂肪性
肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),后者是NAFLD中较为严重的一型,主要表现为明显的肝脏脂肪变性、炎症反应和纤维组织増生,在此基础上,继续发展至急慢性肝衰竭和终末期肝病如
肝硬化、
肝癌,甚至需要
肝移植。NAFLD既可以造成糖脂代谢紊乱,又可以是MS的肝脏表现,导致
糖尿病、心血管疾病和
癌症的发生。也是肥胖-脂肪肝患者最重要的结局。
近年来,特别聚焦MS的各个组分与
肿瘤发生的密切关系,尤其是重度肥胖者。研究结果表明,体质量指数(body mass index,BMI)每增加5kg/,肿瘤发生的相对危险性就增加1.0~1.6倍;特别是内脏器官过度脂肪沉积不仅与结/
直肠癌(colorectal cancer,CRC)\原发性肝癌、
食道癌、
胃癌、
胆囊癌、
前列腺癌、
乳腺癌、
甲状腺癌、
肾癌、
子宫内膜癌,以及
胰腺癌等的发生有关;而且还和肿瘤的病死率密切相关,BMI>40 kg/肿瘤患者,男、女病死率分别高达52%和62%。尽管临床流行病学发现两者存在密切关系,但所涉及的病理生理机制并不完全清楚。
有关NAFLD肝病结局的研究已经有众多相对明确的结论,但对代谢结局的研究相对较少,尤其是NAFLD相关的肝外代谢紊乱性疾病特别是胃肠道肿瘤的关注相对不足。笔者就NAFLD与CRC关系的研究现状进行重点讨论。
二、内脏型疾病与CRC
CRC是男性第三位、女性第二位的恶性肿瘤,西方发达国家发病率高于发展中国家,但是今年包括我国在内的许多东亚和东欧等的国家CRC发病率有明显上升趋势。2008年,全球大药新增CRC病例120万,死于CRC患者超过一半(608700例)。体力活动不足、超重、肥胖、食用过多的红肉和加工肉类,以及酗酒等是CRC的常见危险因素,但内脏脂肪的过渡沉积显得尤为重要。一些较大规模的前瞻性研究结果显示,内脏脂肪的过渡沉积可使(特别是男性腹型肥胖)CRC的癌前病变(包括肠道息肉、腺瘤)和CRC的发生率明显增加。德国学者通过对几个欧洲国家(包括法国、意大利、西班牙、英国、荷兰、希腊、德国、瑞典、丹麦)共计368277名无癌症人群进行为期6.1年随访,发现男性(而非女性)体质量及BMI与CRC的发生密切关系(相对危险度RR=1.55);腰围及腰/臀比等代表内脏脂肪负荷的指导均与CRC的发生相关,男性腰围超过101.6cm、女性腰围超过99,1cm者
结肠癌(包括近端和远端)的发生危险度增加2倍,其中腰围大而活动少者CRC发生的相对危险度较高(中年人RR=4.4,、老年人RR=3.0)。一项涉及31个研究共计70906例受检者的荟萃分析结果提示,CRC的发生与肥胖程度呈现线性依赖关系:BMI每增加2kg/,CRC危险度增加危险度增加7%;腰围每增加2.0cm,CRC危险度增加4%。
肥胖症不仅是发生在CRC的独立危险因素,还和其他CRC的危险因素如衰老有叠加作用。一项较大人群(7566人)的研究表明,年龄在30~54岁的中年肥胖者CRC的发生危险增加50%,而55~79岁的老年肥胖者CRC发生的相对危险则增加2.4倍。此外,内脏脂肪的沉积也与结肠癌患者的预后呈负相关关系。
三、 NAFLD与CRC
NAFLD特别是NASH的发生与内脏型肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistanc,IR)密不可分,而后两者与CRC的发生更有着千丝万缕的联系。
韩国学者通过对2817例(男性1911例、女性1006例)进行常规结肠镜检查的健康志愿者进行分析,发现556例受检查者存在结肠腺瘤样息肉,结肠息肉患者超声影像学检查提示NAFLD的检出率明显高于无息肉者(41.5%和30.2%),经Logistic回归分析显示,NAFLD与结/直肠腺癌性息肉,特别是多发性息肉的发生率明显相关(OR=1.28),提示NAFLD与结肠癌癌前病变有明显关系。
对常规进行CRC筛查的1211例患者进行结肠镜和肝脏超声检查,NAFLD的患病率为52.2%(632/1211),男女分别为60.9%(367/603)和43.6%(265/608);NAFLD患者中腺癌(特别是管状腺癌)和CRC的发生率明显高于无NAFLD患者,尤其是男性,而且结/直肠腺癌与肝内脂肪沉积的程度明显有关(OR=1.47)。该研究结果提示,NAFLD患者中结肠的癌前病变及CRC的发生率也买菜高于无NAFLD患者,因此,应当重视对NAFLD患者进行结肠癌的筛查。NAFLD患者易发结肠肿瘤很可能与肝脏内炎症有关。NASH是具有明显肝内炎症的一型非酒精性肝病。最近来自香港的的一项研究结果表明,组织学证实的NASH患者发生结/直肠腺瘤和进展性肿瘤的相对危险度分别为4.89和5.34,明显高于无NASH的NAFLD患者的1.61和3.04,说明NAFLD患者发生结肠腺瘤及CRC的危险度在很大程度上取决于是否有NASH,进一步说明炎症的存在对肠道肿瘤的发生有着明显的促进作用。
四、NAFLD发生CRC的可能机制
众所周知,NAFLD特别是NASH的发生与肥胖症特征特别是内脏型肥胖和IR密切关系。内脏脂肪与下皮脂肪相比,其代谢和免疫反应均较为活跃。内脏脂肪组织可以分泌许多炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)6等。这些因子除参与局部炎症反应、促进IR的形成外,还容易导致NAFLD发展为NASH,使肝内及全身系统性炎症和靶器官的过渡活跃,无氧代谢增加,还可能诱发器官(或系统)代谢改变、氧化应激、抑癌基因失活和癌基因活化等变化,形成易发肿瘤的微环境,从而导致肿瘤的发生和发展。
脂肪组织还是机体最大的内分泌器官,通过分泌某些脂肪细胞因子,如脂联素、瘦素以及生长因子和炎症介质等,参与许多器官的代谢功能和炎症反应过程。其中以脂肪素最为丰富,也最具有生物学活性。脂肪素似乎与内脏脂肪的多少呈负相关,在肥胖症患者以及和肥胖症相关的MS(如糖尿病)患者中,外周血及组织中的脂联素水平明显降低。脂联素具有抑制细菌增值和血管形成、抗炎、促进细胞凋亡等多种生物学活性,脂联素与正常内环境的稳定密切相关。NAFLD患者血清中脂联素水平也明显下降,可能与这些患者易发各种肿瘤有关。通过对18225名健康男性的调查发现,血清脂联关素与CRC的发生呈明显的负相;特别是高分子量脂联素可能在癌症的初始阶段起着重要作用。研究结果表明,在CRC患者的特别是男性CRC患者血清中脂联素的水平明显降低。尽管脂联素对于CRC发生的动物实验结果尚有争议,但大量的体外细胞培养实验以及动物体内实验已经证实了脂联素多CRC具有明显的抑制作用。不仅如此,脂联素似乎对其他肿瘤也有抑制作用。笔者正在进行动物的实验结果表明脂联素和脂联素受体敲出小鼠在给予致癌剂diethylnitrosamine(DEN)后发生肝癌的概率较野生型小鼠增加。此外,脂联素在CRC的发生中可能与瘦素之间有相互抗衡的作用,而后者已被证实能够促进多种肿瘤细胞的增值。
IR也是NAFLD特别是NASH患者的重要表表现和重要机制之一。普遍认为,没有IR就没有NAFLD,而伴随IR的是高胰岛素症状。胰岛素本身就是个强的有丝分裂原,通过活化其他与细胞增值相关的通路(如MAPK,PI3K)等而发挥促进细胞有丝分裂及抗凋亡作用。高胰岛素血症能导致血中C肽水平上升,体内胰岛素样生长因子结合蛋白水平下降,进而引起血中游离的胰岛素样生长因子IGF水平升高,活化该信号系统。这些变化均与细胞恶性转化和肿瘤形成有关。
实体肿瘤的发生和肿瘤血管形成于组织内缺氧环境有关。近年来,许多研究表明,肥胖症时因过多的脂肪沉积,特别是因内脏组织过渡的脂肪沉积,而使脂肪组织缺氧而导致某些系统的肿瘤发生。低氧状态促使脂肪组织内IR的形成和高胰岛素血症的发生,容易导致慢性炎症。肥胖症时脂联素的减少和血瘦的增能加可能和脂肪组织内,缺氧有关,后者可以刺激缺氧诱导因子的分泌,该因子与肿瘤发生、侵袭,以及血管形成有着明显的关系。
五、结语
众多临床流行病学资料和动物实验已经证实,NAFLD的发生与肥胖特别是内脏型肥胖为主的代谢症侯群密切关系。内脏脂肪沉积更具有脂肪毒性和促癌性,因此参与了诸多胃肠系统肿瘤的发生。随着肥胖症患者在全球范围内的不断增加,随之而来的很可能就是肥胖、NAFLD相关性肿瘤的病率不断的攀升,对人群的健康造成更大威胁。
虽然流行病学发现NAFLD特别是NASH与肥胖症和消化系统肿瘤的发生有明显的关性,但有毒的脂肪组织如何与胃肠的上皮相互作用,通过何种途径和何种相信号传导系统产生作用,肠-肝轴或肝-肠对话发生了那些改变,这些变化在消化系统的肿瘤发生中有何作用,以及在胃肠道黏膜上皮的恶性转化过程中脂肪细胞因子起什么作用等诸多病理生理机制仍然不甚清楚,仍需要大量的基础研究区佐证。在临床上,对健康人群以及有结肠癌危险因素的人群进行CRC筛查时,有关对NAFLD特别是NASH的患者进行密切随访观察。中国“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)”中已提及对NAFLD患者进行恶性肿瘤筛查。鉴于已有大宗的临床流行病学资料证实NAFLD与CRC有着密切的关系,相关专业的临床工作者在对NAFLD患者的随访观察中应该对CRC的筛查予以足够关注,以期提高该恶性肿瘤的早期检出率,从而达到早诊断、早治疗、降低死亡率的目的。
以上来源:王炳元,乔梁。《肥胖及非酒精性肝病与结直肠肿瘤》。《中华肝脏病杂志》。2013年1月第21卷第1期