强直性脊柱炎(AS)是一种主要累及脊柱和骶髂关节的系统性炎性疾病,临床上主要表现为炎性腰背痛,部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其它关节外表现。通常情况下,AS的治疗包括患者教育、休息、适度的体能锻炼以及非类固醇类抗炎药物(NSAID)的应用。对严重的顽固性AS病例可应用病情缓解药物(DMARD)治疗,但目前只有柳氮磺吡啶(SSZ)被证实可使有外周关节受累的AS患者受益。以下结合新近国内外文献资料,简介强直性脊柱炎药物治疗进展。
非类固醇类抗炎药物
AS的治疗目的是缓解疼痛和僵硬感,目前治疗AS的主要药物仍是NSAID。无论是急性发病还是在慢性病程中,都可用NSAID来改善脊柱或是外周关节疾病的症状。所有NSAID均可减轻疼痛(腰背痛、骶髂关节痛、外周关节炎引发的疼痛和间或出现的足跟痛)、僵硬感和改善脊柱活动度。
新近研究认为,65%~83%的AS患者需要规律使用NSAID,相当一部分患者还需要加用其它镇痛药。多数对照研究显示,不同的NSAID在改善症状上无差异,但也有一些研究提示,吲哚美辛与保泰松疗效比其它NSAID好。对一种NSAID出现不良反应者不一定对另一类NSAID出现同样的不良反应,一般认为应用NSAID3~7天无效者可换用另一种,如四种NSAID均无效,则认为该患者属顽固性或难治性病例,需要选用其它治疗药物。
目前还不清楚长期持续使用NSAID是否比间断使用好处多。尚未证实NSAID对脊柱强直与骨化的进展过程有何影响,一项回顾性研究发现,保泰松可延缓AS患者腰椎的骨化。
NSAID的主要问题仍是胃肠道和肾脏的副作用,与NSAID抑制环氧合酶-1(COX-1)有关。最近的前瞻性队列研究发现,AS患者主要的医疗费用是使用NSAID、治疗NSAID不良反应以及监测与评价潜在毒性。
目前的研究集中在高选择性的COX-2抑制剂,其中一项双盲、安慰剂对照研究发现,美洛昔康与吡罗昔康治疗6周对AS患者的疗效和安全性接近,但治疗1年后美洛昔康因不良反应引起的停药率明显低于对照组。一项随机的安慰剂对照研究评估了塞来昔布对AS的短期疗效,246个活动期的AS患者分别服用了安慰剂、塞来昔布(100 mg,bid)或酮洛芬?100 mg,bid?。结果显示,治疗6周后,塞来昔布和酮洛芬组的疼痛和功能状态改善均优于安慰剂组,塞来昔布组又优于酮洛芬组。
皮质类固醇激素与特异性治疗
小剂量口服激素也许有益于AS,但应该尽量避免使用,因为在长期的治疗过程中,其副作用较为严重。
对外周关节炎可行关节腔内注射皮质类固醇激素治疗,对那些顽固性的骶髂关节痛患者,CT引导下的骶髂关节内注射皮质类固醇激素技术上可行。在一项历时6个月的开放性的双盲、安慰剂对照研究中,纳入10例明确骶髂关节炎症的AS患者(其中有3例患者是双侧疼痛)。患者分为两组,其中一组骶髂关节内注射1.5 ml长效激素?相当于泼尼松62.5 mg?,对照组注射同体积生理盐水,分别由医师和病人进行双盲评价(采用VAS 10 cm记分法),结果表明,药物起效时间是1~15天,其中8/13个关节的患者在前3天内起效,注射第1个月后,药物组85%患者取得了良好疗效,第6个月,58%的患者骶髂关节症状仍保持缓解,疼痛指数下降了33%(P<0.05),单足跳是临床特点中长期改善最为明显的。
该研究表明,骶髂关节局部注射皮质类固醇激素有良好的耐受性和疗效。与对照组相比,治疗组各项观察指标均明显改善。同样,类似足跟痛样的肌腱端病也可局部注射皮质类固醇激素进行治疗。
病情缓解药物
当NSAID治疗不能满意地控制病情、患者对NSAID耐受性较差,或者当患者出现了如关节外症状等严重情况时,才考虑应用DMARD。到目前为止,只有SSZ被证实有效,且该药主要对患者的外周关节有效,但对脊柱和肌腱端病无效或效果不佳。
其治疗AS的基本原理在于研究发现,AS患者有回肠炎症以及AS与炎性肠病(Crohn病和溃疡性结肠炎)有相关性。90年代,对SSZ治疗AS疗效的回顾性综述分析显示,SSZ有良好的耐受性和疗效,能改善患者的晨僵、疼痛症状和一般状况,而其它治疗药物(青霉胺、抗疟药以及金制剂)都未能证实可使AS患者受益。
甲氨蝶呤
叶酸拮抗剂甲氨蝶呤(MTX)广泛用于治疗RA。最近的两项开放性研究评估了MTX对顽固性AS患者的疗效。一项历时3年的研究发现,17例AS患者对MTX治疗反应良好,仅外周关节炎和虹膜睫状体炎无变化。重要的是,影像学检查未发现AS患者脊柱和骶髂关节有加重趋势。
另一项研究历时1年,观察了MTX对34例有脊柱病变AS患者的疗效,其中53%的患者临床症状有改善,并减少了NSAID剂量、血沉(ESR)降低,特别是外周关节炎症状明显改善,但脊柱症状没有变化。还需进行安慰剂对照试验来确定MTX对AS的疗效。
帕米膦酸盐
帕米膦酸盐(pamidronate)是一种二膦酸盐类药物,有抑制骨再吸收的作用,常用来治疗代谢性骨病(如佩吉特病、转移性骨病和高钙血症)及多发性骨髓瘤。最近的研究发现,它还抑制白介素-1(IL-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6等细胞因子产生并且可以抑制关节炎动物模型的炎症反应。最近的一项开放性研究评估了该药对顽固性AS的疗效,主要评价该药对疾病活动性及患者功能等临床指标BASDAI、BASFI、BASMI和炎性指标(ESR)的影响。16例患者平均分成2个剂量组,第1组,静脉注射30 mg 帕米膦酸盐,每月1次,持续3个月,随后3个月内,静脉注射60 mg,每月1次;第2组只给予静脉注射60 mg帕米膦酸盐,每月1次,连续3个月。结果显示,第1组的上述指标均有显著改善。第2组中,只有对髋关节和脊柱活动度量化评估的BASMI有一定改善。第1组ERS进行性下降,至第6个月下降最为显著。该研究表明,帕米膦酸盐有抗炎作用,可改善活动性AS的脊柱症状。研究者接着又采用双盲对照试验比较了38例AS患者每月给予帕米膦酸盐60 mg和10 mg(其作用等同于安慰剂)的差异,研究进行了6个月。结果显示,60 mg组临床和功能指数均大大改善,而其炎性指标[ESR、C反应蛋白(CRP)]却无显著变化。该研究结果肯定了先前的研究结果,帕米膦酸盐能使活动性AS患者受益。而另一项研究发现,帕米膦酸盐治疗6个月仅能改善AS患者的BASDAI积分,而对其它临床、功能与实验室指标均无改善。
TNF-α在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用,其效应包括:激活淋巴细胞、释放其它细胞因子(如IL-1、IL-6)、前列腺素和金属蛋白酶;也可以促进血管形成和调节黏附分子作用。在AS患者的骶髂关节活检组织中,发现大量TNF-α mRNA表达,说明TNF-α参与了AS的发病机制。AS患者血清中TNF-α水平高于非炎性下腰痛患者。此外,AS和脊柱关节病患者具有的亚临床肠道炎性病变和Crohn病相似,而抗TNF-α治疗对Crohn病有效。因此,抗TNF-α治疗对AS同样奏效。 已用于治疗AS的抗TNF-α药物有单克隆抗体cA2(infliximab)。它是一种人鼠IgG1κ同型链上的嵌合性中和单克隆抗体。有两项开放性试验评价了该药对AS的疗效? 第一个试验验证了该药对11例疾病活动性严重受限的难治性AS患者的疗效。患者分别在第0、2和6周静脉输注infliximab,剂量为4 mg/kg。结果表明,参试患者在疾病活动性、功能、疼痛记分(BASDAI、BASFI、BASMI)和生活质量方面,均有显著改善。血清炎性标记物(ESR、CRP和IL-6)水平显著降低。该研究同时采用磁共振(MRI)了解脊柱炎症情况。患者入选时,5例患者中的3例有脊柱炎性活动,在3次注射后的6周内,脊柱的动态MRI检查发现,炎症有所减轻或无变化。21例脊柱关节病患者参与了另一项试验,其中包括10例AS、9例银屑病关节炎和2例分类未定脊柱关节病患者,分别采用与第一个试验同样的治疗和观察方案。结果发现,所有患者的脊柱和外周关节症状均得以改善,血清中炎性标记物也显著下降。第1次注射3天后,就可观察到症状的改善并且一直持续3个月。研究显示,该治疗方案耐受性好,无严重不良反应(仅在个别病例观察到头晕、头痛、疲劳、腹泻和心悸等症状)。
上述两项试验均明确支持抗TNF-α治疗AS非常有效。但是,这两项试验只是对抗TNF-α治疗的短期疗效(3个月)进行评价,没有设对照组,也未作随机化处理,仍需进一步的长期随访的大规模双盲对照试验验证。
沙利度胺
沙利度胺thalidomide,反应停?有特异性免疫调节作用。它能抑制单核细胞产生TNF-α,也能协同刺激人T淋巴细胞,辅助T细胞应答,还可抑制血管形成和黏附分子活性。体外试验可抑制脂多糖刺激的单核细胞产生IL-12。因此,其不仅有助于治疗多种疾病,如感染性疾病(麻风和HIV)和恶性疾病(多发性骨髓瘤),而且也可以治疗炎性和自身免疫性疾病(炎性肠病和RA)。由于TNF-α在感染性和自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用,因此,治疗这些疾病的机制主要与其抑制TNF-α产生有关。
沙利度胺在治疗同时具有脊柱和外周关节疾病的2例严重的顽固性AS患者时发现,患者的临床症状显著改善,与症状相平行的炎症参数(ESR和CRP水平)下降。由于出现了白细胞减少症,沙利度胺剂量由300 mg/d减至200 mg/d。国内有研究表明,沙利度胺200 mg/d对19/26例难治性AS患者有效,主要通过调节致炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和MIP等的表达发挥作用。主要不良反应包括困倦、口苦、头皮屑增多和口干。未发现外周神经疾病和白细胞减少症。沙利度胺因其致畸性而受到关注,有生育能力的女性需采取严格的避孕措施。
阿米替林
阿米替林(amitriptyline)是一种三环类抗抑郁药物,有5-羟色胺和抗胆碱酯酶活性,主要有镇静、止痛和催眠作用。有研究证明,小剂量阿米替林可用于治疗纤维肌痛和疲劳感。该药物本身并无抗炎作用,但却是小剂量NSAID治疗最好的辅助治疗方式。研究发现?疲劳是大多数AS患者的主要症状,严重的疲劳感会导致其患者活动能力降低,引起晨僵感和疼痛加重,并有明显的睡眠障碍。最近一项研究观察了小剂量阿米替林(30 mg,每晚1次)对100例AS患者的疗效。结果发现,与安慰剂组相比,阿米替林组所有的评估指标均得以明显改善,安慰剂组只有疼痛、晨僵和BASFI有所改善。阿米替林组睡眠得以改善的患者人数远远高于安慰剂组(66%对20%,P<0.001)。结果证明,小剂量的阿米替林耐受性好并可显著改善睡眠状况。虽然阿米替林提高了AS患者睡眠质量,但晨僵感并没有加重,事实上,患者的关节僵硬症状得到了显著改善。因此,阿米替林治疗AS的最大优势在于,它可促进睡眠的完整性并由此减轻了疲劳感。
对强直性脊柱炎药物疗效的临床评价
由于AS炎症部位(如骶髂关节)深在,病变组织难以得到,对疾病活动性的评价尽管有120多种方法,但得到广泛认可的不多。由于脊柱活动度难以定量评价,对AS药物疗效的临床评价一直存在争论。
EULAR年会上,有学者提出,药物对AS患者疗效的评价应包括对中轴关节、外周关节、关节外表现和肌腱端炎4部分的疗效。近年来,国际上对外周和中轴关节病变已建立了许多评价方法,但对关节外表现,尤其是对肌腱端病疗效的评价,目前还缺乏广泛认可的标准。