罗盖全(骨化三醇)风湿科专家会于2007年12月7日在香港召开。17位风湿科领域专家、医生聚首香港,共同探讨了有关
骨质疏松(osteoporosis,OP)防治的话题。本次会议由北京协和医院张奉春教授担任大会主席,北京协和医院董怡教授、夏维波教授,中国人民解放军总医院黄烽教授、上海长征医院徐沪济教授分别做了专题报告。现将会议重点内容报道如下。
关注结缔组织病的继发性骨质疏松
北京协和医院风湿免疫科 董怡
1.继发性骨质疏松与结缔组织病的关系
继发性OP是由疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于
骨折的代谢性骨病。原因包括:结缔组织病(CTD)、药物(如糖皮质激素,GC)、内分泌代谢疾病等。
继发性OP常见于CTD患者,如
系统性红斑狼疮(SLE)、
类风湿关节炎(RA)等。既往研究表明,RA患者骨折风险是同龄健康者的2~3倍,骨吸收标记物水平升高。RA患者在患病第1年骨量丢失最明显。2004年的一项研究结果显示,
强直性脊柱炎(AS)患者的骨形成标记物——骨保护素(OPG)水平下降。AS组患者的髋及股骨头骨密度(BMD)显著低于对照组。SLE患者骨折风险是健康同龄者的4.7倍,腰椎及股骨BMD也低于健康同龄者。周炜等的研究表明,随着患者使用激素时间的延长以及总剂量的增加,BMD也随之降低。
总之,CTD患者无论是否用GC都会引起BMD下降,是OP的高危因素。CTD患者骨吸收标记物水平显著增高,BMD丢失多发生于疾病早期。
2. 糖皮质激素所致骨质疏松(GIOP)
GIOP是OP的一种,由GC(如泼尼松等)引起,是长期接受GC治疗后的严重并发症之一。既往的研究均表明,患者发生骨折与GC用量正相关。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的GIOP诊断标准为:符合OP诊断标准并明确服用GC者(表1)。
3. 继发性OP的治疗与活性维生素D(VitD)
美国风湿病学会(ACR)早在2001年就制定了GIOP预防和治疗指南,其中推荐:所有接受GC治疗的患者必须补充钙剂(1000~1500 mg/d)和VitD(普通和活性形式);对接受中、小剂量GC治疗、性腺功能正常的患者,钙和VitD可维持骨量;对接受中、大剂量GC治疗,补充钙和普通VitD不能预防骨质丢失,必须补充钙和活性VitD方可预防骨质丢失;刚开始接受GC治疗并同时补充活性VitD可有效预防GIOP,但要警惕高血钙和高尿钙。此外,对于长期接受GC治疗的患者(相当于泼尼松≥5 mg/d),应改正不良生活方式,如
戒烟、酒;增加承重锻炼;补钙和VitD;定期测腰椎或髋骨BMD,如有异常,应考虑处方双膦酸盐(绝经前慎用);BMD正常,则半年或1年复查1次BMD。
2006年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会也就GIOP推出相应的防治建议,但至今尚未出台相关指南,因此还需我国风湿病学界关注OP的防治,并在实践中总结经验,减少患者因服用GC引起的OP或脆性骨折。
骨化三醇[1,25(OH)2D3,罗盖全]是最有生理功能的VitD3代谢产物(20~65 pg/ml)。多项研究表明,罗盖全可减少骨吸收,促进骨形成,提高BMD,有效预防GIOP。总之,长期应用GC是CTD继发性OP的首要原因,除必须在GC长期治疗中对BMD进行监测外,活性VitD是防治GIOP的基础用药。已明确有GIOP的患者,需加用双膦酸盐、降钙素、雌激素等治疗。但要注意的是,是否使用雌激素必须征求治疗医师的意见。
表1 GIOP诊断标准
T值(骨密度低于同性别、同种族
健康成人的骨峰值的标准差)
正常 ≤-1 和以上
骨量减少 -1 ~ -2.5
骨质疏松 ≤ -2.5
严重骨质疏松 ≤ -2.5 和至少1处骨折
活性维生素D与糖皮质激素诱发的骨质疏松
北京协和医院内分泌科 夏维波
1. VitD的代谢
人们发现VitD已有80余年的历史。人体内VitD的来源分为内源性和外源性两种途径。外源性途径主要是从肠道吸收食物中的VitD;内源性途径主要是皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后转化成VitD3。
无论何种来源的VitD,在进入血液后都需经过肝内线粒体25-羟化酶的羟化,并在还原性辅酶I和氧的参与下转变成25(OH)D3。虽然25(OH)D3的生物活性是普通VitD3的2~3倍,但是它对靶细胞仍无直接作用。25(OH)D3是VitD在肝内脂肪组织中的储存形式和血液中的转运形式,也是体内含量最高的VitD代谢产物。在肾脏近端小管上皮细胞的线粒体内,25(OH)D3可在1α羟化酶作用下进一步生成1,25(OH)2D3,又称活性VitD3或骨化三醇(罗盖全)。1,25(OH)2D3具有高度的生理活性,可促进肠钙主动吸收及骨形成,并抑制骨吸收,是人体重要的钙调节因子之一。VitD3最终可与肝脏中的葡萄糖醛酸或硫酸结合,通过胆汁排出体外。影响体内VitD代谢的因素众多:皮肤黑色素、年龄、季节和纬度、食物、药物(如苯妥英钠等)以及激素(如雌激素等)。
2. VitD的生理作用与VitD缺乏
VitD具有重要的生理作用:在小肠可促进肠内钙吸收;在骨骼可促进骨形成,又抑制骨吸收;在肾脏能促进肾小管吸收钙和磷;在骨骼肌可调节肌细胞分化及影响肌肉钙代谢;同时还对免疫系统具有调节作用。VitD缺乏和作用低下在OP及OP性骨折的发生中具有重要的作用。目前尚无统一的血清25(OH)D3水平的理想标准,多数学者认为较高的25(OH)D水平可能利于骨骼健康。合适的25(OH)D水平应该为70~80 nmol/L。据估测全世界有10亿人存在VitD缺乏或不足,其25(OH)D<30 ng/ml(75 nmol/L),50%的绝经后OP妇女存在VitD不足。
3. VitD3防治GIOP
GC主要是由肾上腺合成和分泌的,并参与机体的应急、免疫调节、抵御病原体侵入和抗炎等多方面作用。近50年来,随着对GC治疗作用的充分认识以及其广泛用于临床,GC引起的骨骼副作用也逐渐被认识。最初是库兴综合征的患者存在骨骼损害,之后医源性GC过多所致的以OP为主的骨骼副作用也日见增多。事实上GIOP的发病率仅次于绝经后OP,是很常见的。一般而言,患者如果接受≥7.5 mg/d泼尼松疗程≥6个月,即使生理剂量的GC也可引起骨量丢失,绝经后妇女和50岁以上男性为GIOP高危人群。因此需要考虑到发生OP的危险,并进行相应防治的干预。
体内GC持续增多,骨骼组织学变化的特征是新合成小梁骨变薄,骨形成率降低,相应的变化是成骨细胞数目和活性均减低,而破骨细胞数目及活性的变化似乎并不明显。GC在体内对骨骼的作用分为直接作用和间接作用两方面。间接作用包括调节甲状旁腺素(PTH) 的分泌和肠钙吸收,影响性腺和生长激素分泌轴等。直接作用是在局部微环境中影响参与骨代谢的细胞。循证医学证实,GC可降低BMD和增加骨折率。OP是GC最严重的副作用之一。
既往多项研究均证明,罗盖全可减少骨吸收、促进骨形成、减少GC引起的骨丢失、提高患者BMD,有效预防GIOP。1999年的研究表明,跌倒率和跌倒的严重程度随女性年龄的增长而增加。Verhaar H等的研究结果证实,VitD3治疗6个月可显著增加老年女性肌力。Gallagher J等研究结果显示,VitD3治疗3年后可显著降低老年女性跌倒率。Tilyard M等的研究表明,与服用钙剂者比较,应用罗盖全治疗2~3年可显著减少新骨折例数和新骨折数。
强直性脊柱炎与骨质疏松
中国人民解放军总医院风湿免疫科 黄烽
强直性脊柱炎(AS)骨质改变一方面表现为特征性慢性炎症部位的新骨形成,另一方面表现为BMD降低和骨折风险增加。近来医学界已经认识到AS患者病程早期即可出现明显BMD下降和OP,并常伴骨折及神经系统等并发症。国内临床研究表明,早期AS患者即存在明显的腰椎和股骨颈BMD下降,因此呼吁国内同行应重视这一现象,并尽早处理。然而国内对此仍未给予足够的认识和重视,致使因OP诱导的骨折、畸形逐年增多。
AS患者发生OP的易感因素包括活动减少、日照不足、钙和VitD摄入不足、长期使用GC等。AS导致的OP多发生于疾病早期,腰椎与股骨颈BMD下降,骨转化加快,血钙、磷水平变化不大。AD导致的OP组织学特征包括骨形成受抑、骨吸收正常或增加。此外,AS患者OP是局限性的。
2001年澳大利亚骨质疏松学会建议,对于低体重、具有快速骨量流失相关疾病如风湿病、使用大剂量GC、低钙摄入及缺乏运动的骨折高危人群(BMD测试T值<2.5 SD),考虑使用骨化三醇和阿仑膦酸盐预防骨流失。
从目前的临床观察可以看出,罗盖全可缓解AS患者临床症状,增加BMD,增加肌肉力量,降低跌倒发生率,降低OP性骨折发生率,并促进骨折愈合。Sambrook P等早期进行的罗盖全联合钙剂治疗原发性OP的研究结果显示,与单用钙剂相比,钙剂+罗盖全可有效阻止骨丢失,增加患者BMD。此外,有关罗盖全联合阿仑膦酸盐或联合雌激素的研究结果均显示,联合治疗可更有效增加OP患者的BMD。
临床安全性研究表明,常规剂量罗盖全极少引起高钙血症,无需常规监测;一旦出现高钙血症应立即停药。
总之,疾病本身和GC治疗是风湿病继发OP的重要原因。罗盖全具有双羟结构,是真正的活性VitD3,该药具有多重机制,全方位预防OP。临床研究证实,罗盖全可改善BMD,有效预防小至大剂量GC诱导的OP。
罗盖全的免疫调节功能
上海长征医院风湿免疫科 上海风湿病学会副主任委员 徐沪济
一项针对4个不同的年龄段女性的研究结果显示,所有RA患者与健康对照组相比,OP发生率增加了约20%。另一项研究表明,RA患者尿液中吡啶诺林、脱氧吡啶诺林、N-端肽和C-端肽Ⅰ型胶原等骨吸收标记物水平显著高于健康对照组。
RA引起的滑膜炎是炎症因子的重要来源,如
肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6等,所有这些因子可以提高核因子κB受体活化因子配基(RANKL)表达和(或)降低OPG表达,破坏滑膜内环境,从而增加破骨细胞和骨吸收。
既往研究结果显示,罗盖全血浆水平与疾病的活性即CRP呈负相关,原因可能是罗盖全能抑制被激活的T细胞,以及抑制在RA患者中可能加速关节炎进程的细胞增殖。2005年的一项研究表明,VitD及其衍生物具有免疫调节作用,可作用于免疫系统中的目标细胞,如早幼粒细胞、T细胞和树突状细胞,分别调节其产生细胞因子的作用。罗盖全的免疫调节效应还影响胸腺依赖性淋巴细胞,即抑制Th1细胞因子IL-2和干扰素(IFN)-γ的产生以及刺激Th2细胞因子的产生。因此罗盖全具有保护自身免疫性疾病和移植靶组织作用。
总之,RA是继发性OP和骨折的高危因素。罗盖全亦是一种重要的免疫调节剂,具有多种免疫调节功能,包括影响细胞因子的产生及免疫分子的表达等,从而改善破骨细胞分化的平衡,减少骨质丢失。
会议总结
张奉春教授在会议结束时指出,目前骨质疏松的发病率很高,尤其是由结缔组织病引起的继发性骨质疏松,这应引起广大风湿科医生的关注。我们不仅要积极治疗骨质疏松,还应重视疾病的预防。目前预防骨质疏松的药物有很多种,其中具有免疫调节作用的活性VitD在防治风湿科领域中的骨质疏松已显示出一定的优势。骨质疏松显著降低风湿病患者的生活质量,因此我们应更多地关注活性VitD在临床中的应用,并不断深入探索其在骨质疏松中的作用。