卫生部中日友好医院 王国春
细胞因子抑制剂
肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂
肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂是最早用于风湿病治疗、剂型和相关研究最多的生物制剂。
BeSt试验定义早期类风湿性关节炎(RA)中快速进展型(RRP)为修订Sharp评分每年进展(SvdH)≥5分。该研究发现,RF和(或)抗CCP抗体阳性、CRP>35 mg/L及高基线SvdH为RRP的重要独立风险因素,有RRP风险因素者早期应用英夫利昔单抗(IFX)+ MTX可在临床症状和影像学改变方面明显获益。
比利时一项研究对160例持续接受IFX+MTX治疗的类风湿性关节炎(RA)患者观察7年后报告,患者DAS评分和健康评估问卷(HAQ)评分维持低水平且无特殊不良反应,不良反应主要出现在治疗前2年。多项研究发现,IFX治疗AS可维持长期疗效,包括临床缓解及实验室炎性指标改善,无额外风险。
RESPOND研究显示,对未经MTX治疗的银屑病关节炎(PSA)患者,IFX+ MTX疗效显著优于单一MTX治疗。
意大利一项研究对53例幼年特发性关节炎(JIA)相关葡萄膜炎患者予IFX或ADA治疗,对28例患者随诊超过1年,其眼部病变均被控制,无其他不良反应。西班牙一项荟萃分析显示,对传统药物治疗无效的非感染性炎性葡萄膜炎(白塞病、JIA和其他自身免疫病相关葡萄膜炎),IFX治疗安全有效。另一研究报告,接受IFX治疗的葡萄膜炎患者临床缓解6个月后停药可长期维持缓解。
IL-6受体拮抗剂
TCZ为主要的IL-6受体拮抗剂,可用于治疗类风湿性关节炎(RA)。美国一项研究对MTX治疗反应不佳的类风湿性关节炎(RA)患者随机给予MTX联合TCZ 4 mg/kg、8 mg/kg或安慰剂,52周后均予以TCZ 8mg/kg+MTX治疗。结果为,TCZ 8mg/kg+MTX可显著抑制骨破坏而不良反应与安慰剂相当。
T/B细胞抑制剂
阿巴西普(ABA)通过抑制T细胞活性治疗类风湿性关节炎(RA)。法国学者对类风湿性关节炎(RA)患者予ABA 10 mg/kg 或安慰剂联合 MTX,观察简明疾病活动指数(SDAI)和影像学进展发现,3个月时ABA组达低疾病活动度患者比例显著高于安慰剂组,且这些患者在12个月时影像学进展更慢。
利妥昔单抗可清除B细胞,经美国食品与药物管理局(FDA)批准用于肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗失败的类风湿性关节炎(RA)。英国学者报告,其疗效与B细胞清除呈正相关,且1000 mg组B细胞清除作用优于500 mg组。
安全性
结核菌感染是应用生物制剂的突出问题,除结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验和X线胸片外,γ-干扰素释放试验[IG类风湿性关节炎(RA)]开始被用于筛查潜伏结核。德国学者在205例风湿病患者用生物制剂前予IG类风湿性关节炎(RA)、PPD试验和X线胸片检查。结果为,19例IG类风湿性关节炎(RA)检测为潜伏结核的患者仅3例PPD阳性、1例胸片提示潜伏结核,14例(74%)PPD和胸片未能筛查出。建议应用IG类风湿性关节炎(RA)筛查潜伏结核。
中国学者对有乙型肝炎病史、肝功能正常的40例类风湿性关节炎(RA)患者予以IFX+MTX,结果为在治疗的26周内,其总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平正常。
酪氨酸激酶抑制剂
CP-690550为JAK-3(一种胞浆内酪氨酸激酶)抑制剂。有学者报告了CP-690550单药与CP-690550+MTX治疗活动性类风湿性关节炎(RA)的2期临床试验结果。联合治疗组予对MTX耐药的507例类风湿性关节炎(RA)患者不同剂量CP-690550或安慰剂,结果为12周时3 mg、每日2次以上剂量组达ACR临床改善至少20%、50%和70%标准(ACR20、50和70)/DAS28缓解率显著高于安慰剂组,24周时5 mg、每日2次以上剂量组仍有疗效优势。188 例(37.1%)患者出现不良反应,21例 (4.1%)发生严重不良事件,1例患者死于治疗相关肺炎引起的呼吸和心功能衰竭,最常见副作用为上呼吸道感染、头痛、腹泻和恶心。在单药治疗组,5 mg、每日2次的疗效优于安慰剂,54.2%患者有不良反应,3%有严重不良反应。该研究证实,JAK-3抑制剂单药或与MTX联用治疗活动性类风湿性关节炎(RA)安全有效。