肌萎缩侧索硬化是一种神经系统变性疾病 ,是
运动神经元病的常见类型。发病机制 尚不清楚 , 目前研究热点是谷氨酸兴奋毒性 假说。该 假说认 为:神经 系统细胞 外谷氨 酸积聚,对运动神经元产生毒性作用 ,引起谷 氨酸聚集的可能原 因 有胶质细胞和神经元细胞转 运减少、 突触前谷氨酸释放增 多、 受损胶质细胞及神经元 的渗漏。这一假 说为谷氨酸受体拮抗。
力如太的临床应用提供 理论基础。谷氨酸受体拮抗药很 多,但力如太是第一个成功延长 A l S患者生命 的抗兴奋毒性药物 , 也是 目前唯一通过美国 F D A认定确实对 A L S有效的药物。
在体外细胞培养模型中, 力如太能明显预防谷氨酸引起 的急 、慢性细胞损伤 , 提示其细胞保 护作用。在家族性肌萎 缩侧索硬化( F A L S ) 动物模型 中, 力如太延长 F A L S - S O D转 小 鼠的生存期和( 或 ) 改 善其活性 。1 9 9 4年 B e n s i mo n等_ 2 首次报道了力如太前瞻性 、 随机双盲、 安慰剂对照试验, 治疗 MS 1 5 5例 , 结果后患者生存数 明显增 多, 并证 明力如 太对以球部症状发病者比四肢症状 发病者效果 明显。治疗组肌力下降和对 照组相比明显减慢。随后 L a c o m b l e z 等 报道 了多中心参与的 9 5 9例A L S治疗结果 , 认为 1 0 0和 2 0 0 mg • d 治疗组均能降低气管切开或死亡的危险, 且差异无显著性。肢体起病 和球部起病 的患者 同样 有 效。
力 如 太 确 切 的 神 经 保 护 机 制 尚未 完 全 明 了。 D o b l e 认为, 主要有 4种作用机制 : ①直接但非竞争性 地阻断谷氨酸的受体; ②抑制 突触前谷氨酸 的释放 ; ③封闭电压依赖性钠通道; ④兴奋 0蛋白耦联 的信号传导系统。综合 以往临床经验, 认为力如太可延缓 A L S患者气管切开前时 间, 延缓肌无力恶化程度 , 但不能逆转该病病程。
安全性与不良反应 在鼠和兔的试验中, 力如太有胚胎毒性 ,降低受 孕机会和增加胎仔死亡率 , 故不推荐孕妇使用。在哺乳 鼠的乳汁中有该药分泌 , 故 A L S患者使用力如太时不应哺乳。力如太能引起转氨酶增高 , 尤其是 札T , 可达正常上限的 2—5倍 , 所以使用前应查肝功能 , 用药后要 监测肝功能 。若 A L T超 出常值 1 0倍 或出现黄疸 , 应立即停药 。停药 2个月后 , A L T可恢复正常值。力如太最常见的不 良反应有: 无力 1 7 . 5 %, 恶心 4 . 2 %, 头痛 6 . 8 %, 腹痛 5 . 1 %, 疼 痛 4 . 8 %, 呕 吐 3 . 8 %, 眩 晕 3 . 3 %, 心率 加 快3 . 0 %, 嗜睡 2 . 0 %, 口周感觉异常 1 . 3 %。罕见的不 良反应有发热和粒细胞缺乏症 , 常在 2个月后出现。建议患者发热 时应查血常规