多发性硬化(MS)是一种免疫介导的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘性疾病。其病因尚不明确,可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关,MS病变主要累及CNS白质,表现为广泛髓鞘脱失同时伴随少突胶质细胞受损,部分可致神经轴突变性及神经细胞坏死。MS病变具有时间多发(DIT)和空间多发(DIS)的特点。
一、 MS的临床分型
MS好发于青壮年,女性更多见,男女患病比率为1∶1.5~2。因CNS各个部位均可受累,临床表现多样。常见症状包括:视神经功能障碍、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
㈠MS的临床分型
⒈复发缓解型MS(relapsing remitting multiple sclerosis,RRMS),疾病表现为明显的复发和缓解过程,每次发作后均基本恢复,不留或仅留下轻微后遗症。80﹪~85﹪MS患者最初为本类型。
⒉继发进展型MS(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS),约50﹪的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有复发缓解,呈缓慢进行性加重过程。
⒊原发进展型MS(primary progressive multiple sclerosis,PPMS),病程大于1年,疾病呈缓慢进行性加重,无缓解复发过程。约10﹪的MS患者表现为本类型。
⒋进展复发型MS(progressive relapsing multiple sclerosis,PRMS),疾病最初呈缓慢进行性加重,病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程,约5﹪的MS患者表现为本类型。
㈡MS的其他类型
根据MS的发病及预后情况,有以下两种少见临床类型作为补充,其与前面国际通用临床病程分型存在一定交叉。
⒈良性型MS(benign MS):少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征,日常生活和工作无明显影响。目前对良性型无法做出早期预测。
⒉恶性型MS(malignant MS):又名爆发型MS(fulminant MS),亦名Marburg变异型MS(marburg variant MS),疾病呈爆发起病,短时间内迅速达到高峰,神经功能严重受损甚至死亡。
二、 MS的诊断
㈠MS的诊断原则
首先,应以客观病史和临床体征为基本依据;其次,应充分结合辅助检查特别是磁共振成像(MRI)特点,寻找病变的DIT及DIS证据;第三,还需排除其他可能疾病。此外,除满足以上3项条件外,应尽可能寻找电生理、免疫学等辅助证据。鉴于MRI在MS诊断中的重要地位,我们推荐最好应用1.5T以上场强MRI进行影像诊断。推荐采用2010年McDonald MS诊断标准,其适合于典型发作MS的诊断,以往2001年及2005年诊断标准同样适用。
㈡MS的诊断标准
⒈推荐使用2010年McDonald MS诊断标准(表1)。
⒉儿童MS:95﹪的儿童MS为RRMS,80﹪儿童MS与成人MS特点相似,其MRI相关DIS、DIT标准同时适用;但15﹪~20﹪儿童MS,尤其是小于11岁儿童MS,疾病首次发作类似于急性脑病或急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)过程,推荐对患儿进行动态MRI随访,当观察到新增病变或观察到2次临床非ADEM样发作方可诊断MS。
⒊亚洲及拉丁美洲MS人群:对于视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)及NMO谱系疾病(NMO spectrum disorders,NMOSDs)可能的人群,如脊髓受累超过3个椎体节段以上、颅内缺乏典型MS病变、严重视神经炎、合并多项自身免疫疾病或相关抗体阳性者,包括复发性长节段性横贯性脊髓炎(recurrent longitudinally extensive myelitis,r-LETM),复发性视神经炎(recurrent optic neuritis,r-ON)等疾病,MS应与其进行鉴别。建议进行水通道蛋白4(AQP4)抗体的检测,如结果阳性提示非MS可能。
㈢MS的鉴别诊断
对于早期的MS,尤其应注意与其他临床及影像上同样具有DIT和DIS特点的疾病进行鉴别(表2),尽可能完善实验室及其他相关辅助检查,如AQP4抗体、其他自身免疫相关抗体筛查,排除其他疾病可能,切忌仅凭脑室周边多发长T2信号就片面做出MS诊断。
三、 MS的治疗
MS应该在遵循循证医学证据的基础上,结合患者的经济条件和意愿,进行早期、合理治疗。MS的治疗分为:⑴急性期治疗;⑵疾病修正治疗;⑶对症治疗。本文中研究证据及治疗推荐分级,参考美国神经病学会(AAN)针对免疫修正治疗中的分级(表3)。
㈠MS的急性期治疗
MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。推荐首选治疗方案为大剂量甲泼尼龙冲击治疗,对病情严重者或对此治疗无效者也可试用血浆置换(plasma exchange,PE)或静脉大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)治疗,但证据欠充分。
⒈糖皮质激素:糖皮质激素治疗的原则为大剂量,短疗程,不主张小剂量长时间应用。
推荐:⑴糖皮质激素治疗,短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复(A级推荐)。⑵延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益且副作用较大(B级推荐)。
推荐使用甲泼尼龙。根据患者发病的严重程度及具体情况,临床常用的有2种方法:⑴病情较轻者,从1g/d开始,静脉滴注3~4h,共3~5d,如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用,如疾病仍进展则转为阶梯减量方法。⑵病情较严重者,从1g/d开始,静脉滴注3~4h,共3~5d,此后剂量阶梯依次减半,每个剂量用2~3d,至120㎎以下,可改为口服60~80㎎,1次/d,每个剂量2~3d,继续阶梯依次减半,直至减停,原则上总疗程不超过3~4周。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和(或)出现新的MRI病变,可再次甲泼尼龙冲击治疗。糖皮质激素治疗的大部分副反应如电解质紊乱,血糖、血压、血脂异常,上消化道出血等是可预防的。应尽量控制疗程,以预防长期使用引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。
⒉IVIg:IVIg治疗MS的总体疗效仍不明确,仅作为一种可选择的治疗手段,用于对糖皮质激素治疗不耐受或处于妊娠或产后阶段的患者。推荐剂量:静脉滴注0.4g•㎏-1•d-1,连续用5d为1个疗程,5d后,如果没有疗效,则不建议患者再用,如果有疗效但疗效不是特别满意,可继续每周用1d,连用3~4周。
推荐:⑴间断IVIg治疗可能降低RRMS的发作次数(C级推荐)。⑵IVIg治疗在延缓疾病进展方面效果甚微(C级推荐)。⑶PE:PE对MS的疗效不肯定,一般不作为急性期的常规治疗,仅在急性重症MS患者或其他方法无效时作为1种可以选择的治疗手段。
推荐:⑴PE对进展型MS的治疗效果很小或无效(A级推荐)。⑵PE对以前无残疾患者的急性期严重脱髓鞘有治疗效果(C级推荐)。
㈠疾病修正治疗(disease modifying therapy,DMT)
MS为终身性疾病,其缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标,推荐使用DMT,包括免疫调节治疗及免疫抑制治疗。迄今美国FDA批准了如下治疗MS的DMT药物,一线药物:⑴β-干扰素,包括:Rebif(干扰素β-1a);Betaseron(干扰素β-1b);Avonex(干扰素β-1a)Extavia(干扰素β-1a);⑵Copaxone[Glatiramer Acetate,醋酸格列默(GA)];⑶Gilenia(Fingolimod,芬戈莫德,FTY720);二线药物:⑴Tysabri(Natalizumab,那他珠单抗);⑵米托蒽醌(Mitoxantrone)。目前中国食品药品监督管理局(SFDA)已经批准了2种DMT一线药物:⑴利比(Rebif),干扰素β-1a(2003年批准);⑵倍泰龙(Betaseron),干扰素β-1b(2010年批准)。
⒈干扰素β:干扰素β为RRMS一线治疗药物,其治疗MS是通过对细胞因子的调节、抑制细胞迁移进入脑内、抑制T细胞的活化、抑制其他炎性T细胞等多重机制实现的。对RRMS,干扰素β能减少29﹪~34﹪的年复发率,减少36﹪~83﹪的新增T2病变数目,减少33﹪~88﹪的新增强化病变数目。对最终发展为MS的临床孤立综合征(clinically isolated syndrome,CIS)患者,干扰素β能够延缓CIS至确诊MS的时间。干扰素β的主要副反应为发热、头痛等流感样症状,可同时服用非甾体类消炎药。部分患者有一过性肝功酶学指标升高和白细胞下降。首次使用干扰素β时,为能使患者产生快速脱敏作用以减少不良反应,在开始治疗期间应依据患者的情况先给予起始剂量(1/4~1/2剂量),然后在1~2个月内逐渐增加至推荐剂量。利比推荐剂量为:皮下注射,44μg,每周3次。起始剂量为:皮下注射,22μg,每周1~3次。倍泰龙推荐剂量为:皮下注射,250μg,隔日1次,起始剂量为:皮下注射,62.5μg,隔日1次。
推荐:⑴干扰素β能降低RRMS患者或可能发展为MS的高危CIS患者的临床发作次数(A级推荐)。干扰素β能减少RRMS患者MRI病变进展数量及延续肢体残疾的进展(B级推荐)。⑵对于极有可能发展为MS的CIS或已确诊的RRMS或有复发的SPMS患者,如有条件应使用干扰素β治疗(A级推荐)。干扰素β对无复发的PPMS患者疗效不肯定(U级推荐)。⑶干扰素β治疗MS时存在与干扰素β用法相关的剂量效应曲线(B级推荐)。这似乎与注射频率(相比剂量)更为相关。⑷尽管副反应因给药途径不同而各异,从治疗效果来看,干扰素β给药途径可能对临床疗效影响不大(B级推荐)。不同类型干扰素β临床效果并无明显差别(U级推荐)。
⒉GA:GA为RRMS治疗一线药物,是由4种氨基酸(L-谷氨酸,L-赖氨酸,L-丙氨酸和L-酪氨酸)以一个特定的摩尔比(1.4,3.4,4.2和1.0)人工合成的多肽链,其作用机制可能与免疫调节有关。主要副反应为局部注射后红斑等。推荐剂量:皮下注射20㎎,1次/d,GA疗效与干扰素β相当。目前国内未上市。
推荐:⑴GA能减少RRMS患者发作次数(A级推荐)。GA治疗能减少MRI T2病变数,也可能延缓RRMS患者残疾的进展(C级推荐)。⑵推荐对于RRMS患者使用GA治疗(A级推荐)。
⒊芬戈莫德:芬戈莫德为RRMS一线治疗药物。盐酸芬戈莫德(fingolimod hydrochloride)是1-磷酸-鞘氨醇受体调节剂,防止T和B淋巴细胞从淋巴结中移出,保持淋巴结内特定的免疫细胞,防止淋巴细胞作用于中枢神经系统并造成损害。药物试验显示口服芬戈莫德的疗效优越,与肌注干扰素β-1a相比,减少38﹪~52﹪的年复发率,脑MRI病变和脑体积变化也优于干扰素β-1a组。主要副反应为短暂性无症状型心率降低(与剂量相关)、血压升高和黄斑水肿。此外,受试者出现感染,如疱疹病毒感染、肺部感染(主要为支气管炎)的几率也略增高。2010年美国FDA批准芬戈莫德上市。推荐剂量:口服0.5㎎,1次/d。目前国内未上市。
推荐:芬戈莫德治疗RRMS,可减少疾病复发率及MRI病变数量、延缓残疾进展(A级推荐)。
⒋那他珠单抗:那他珠单抗为治疗MS的二线药物。那他珠单抗为重组α4-整合素单克隆抗体,能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。那他珠单抗对MS有显著疗效,能使RRMS复发率减少67﹪,使MRI新增病变数目减少83﹪。长期应用应注意其可能的副作用,至今在67 700例应用那他珠单抗治疗的患者中,已报道55例患者并发进行性多灶性白质脑病,其中约20﹪患者死亡,其余遗留不同程度的功能障碍。对此美国FDA发出了风险警告。推荐剂量:静脉滴注,300㎎,每月1次。目前国内未上市。
推荐:那他珠单抗治疗RRMS,可减少疾病复发率及MRI病变数量、延缓残疾进展(A级推荐)。
⒌米托蒽醌:米托蒽醌为免疫抑制剂,为治疗MS的二线药物。美国FDA在2000年批准适用于重症RRMS患者或SPMS、PRMS患者,这是第1个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。使用时应注意监测其心脏毒性,治疗前和治疗中应行心电图和心脏超声监测。疗程不宜超过2年,终身总累积剂量限制在小于104㎎/㎡。推荐剂量:12㎎/㎡,静脉注射,每3个月1次。
推荐:米托蒽醌治疗RRMS可以减少复发率(B级推荐);可以延缓RRMS、SPMS、PRMS疾病进展(C级推荐)。
⒍其他免疫抑制剂:对DMT一、二线治疗效果不理想或无条件应用DMT的RRMS、SPMS、PRMS患者,在充分估价其疗效/风险比的前提下,可谨慎地应用免疫抑制剂治疗,但同时应注意到免疫抑制剂预防复发作用的循证证据不够充分,且长期应用有一定副作用。建议应用免疫抑制剂从小剂量开始,逐渐增加药量,用药期间需严密监测血常规、肝肾功能,在治疗的前8周内,应至少每周进行1次包括血小板在内的全血细胞计数和肝肾功能检查;如果大剂量给药或患者肝和(或)肾功能不全时,应增加检查的频率。此后,检查次数可以逐渐减少,但仍建议每月检查1次。若白细胞低于正常,应根据严重程度立即采取治疗药物减量和(或)促进白细胞生长治疗或停药,肝肾功能异常也应根据严重程度立即采取治疗药物减量和(或)保肝治疗或停药。
临床上常用的药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯、来氟米特等。硫唑嘌呤推荐剂量为:1~3㎎•㎏-1•d-1,1~2次/d。环磷酰胺推荐剂量:静脉滴注,400㎎/2周,6~12次巩固治疗,总剂量不超过10g。环孢素A推荐剂量:2~3㎎•㎏-1•d-1,2次/d,通过监测血药浓度调整剂量。他克莫司推荐剂量为:2~3㎎/d,2次/d,可通过监测血药浓度调整剂量。吗替麦考酚酯推荐剂量为:1000~1500㎎/d,2次/d。来氟米特推荐剂量为10~20㎎/d。
推荐:⑴硫唑嘌呤可能减少MS患者的复发(C级推荐),对于残疾进展无效(U级推荐)。⑵环孢素对进展型MS具有一定治疗效果(C级推荐),但应注意其肾毒性。该治疗常出现的不良反应尤其是肾脏毒性以及较小的疗效/风险比使得该治疗难以被接受(B级推荐)。⑶环磷酰胺冲击治疗似乎不能改变进展型MS的病程(B级推荐)。较年轻的进展型MS患者采用环磷酰胺冲击加强化治疗有一定效果(U级推荐)。⑷甲氨喋呤对改变进展型MS患者的病程可能有帮助(C级推荐)。
MS治疗策略:DMT药物可以减少临床复发次数,颅内新增强化和(或)新增T2病变数目,EDSS评分进展等,提高MS患者生存质量,应坚持长期治疗。临床上对RRMS首选一线治疗药物,对于一线治疗药物疗效不理想的RRMS和伴有复发过程的SPMS及PRMS可采用二线治疗及免疫抑制治疗。对PPMS目前尚无有效治疗。除以上治疗外,对于经济条件有限者可选用免疫抑制治疗。
治疗评价:治疗无效及失败指患者在接受正规DMT过程中,疾病出现频繁复发或病情恶化,扩充残疾功能量表(EDSS)评分在1年内增加1分以上或颅内活动病变数量较前明显增加,界定为治疗无效或失败。评价治疗失败的最短治疗时间为6~12个月。治疗失败者可考虑更换二线治疗药物或免疫抑制剂等其他治疗。
㈢MS的对症治疗
⒈痛性痉挛:可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛,还可应用普瑞巴林。
⒉慢性疼痛、感觉异常等:可用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)类药物。
⒊抑郁焦虑:可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。
⒋乏力、疲劳(MS患者较明显的症状):可用莫达非尼、金刚烷胺。
⒌震颤:可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。
⒍膀胱直肠功能障碍:配合药物治疗或借助导尿等处理。
⒎性功能障碍:可应用改善性功能药物等。
⒏认知障碍:可应用胆碱酯酶抑制剂等。
⒐行走困难:中枢性钾通道拮抗剂,Dalfampridine(Ampyra,2010美国FDA批准),目前国内未上市。
㈣MS的康复治疗及生活指导
MS的康复治疗同样重要。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者,应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练。在对疾病的认识上,医务工作者应耐心对患者及亲属进行宣教指导,强调早期干预、早期治疗的必要性,合理交代病情及预后,增加患者治疗疾病的信心,提高治疗的依从性。医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议,包括避免预防接种,避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒,保持心情愉快,不吸烟,作息规律,适量运动,补充维生素D等。
四、 CIS
㈠CIS的定义
CIS系指由单次发作的CNS炎性脱髓鞘事件而组成的临床综合征。临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后导致的临床事件(通常不包括脑干脑炎以外的其他脑炎),亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等;病变表现为时间上的孤立,并且临床症状持续24h以上。
㈡CIS与MS的关系
大于50﹪的CIS患者最终发展为MS。其中运动系统受累者发展为MS的可能性是没有受累者的2倍;发病时单侧视神经炎(特别是伴有疼痛者),局灶性脊髓炎(特别是伴有Lhermitte征),夸大的疼痛、痛性痉挛、麻木以及束带感等感觉异常者,局灶性脑干、小脑炎,有眼球运动障碍、共济失调者,MRI显示颅内多发病变者发展为MS的几率较大。此外,脑脊液寡克隆区带、IgG合成率、血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体和髓鞘碱性蛋白抗体等也有一定参考意义。CIS的临床表现与预后密切相关,预后良好者多表现为:只有感觉症状,临床症状完全缓解,5年后仍没有活动障碍,MRI正常。预后较差者往往表现为:多病变,运动系统受累,不完全缓解,有大病变者。
㈢CIS与NMO的关系
在亚洲及拉丁美洲,10﹪~30﹪的CIS最终发展为NMO。其中脊髓长节段损害、颅内非典型区域脱髓鞘病变(例如丘脑和下丘脑、第三脑室或第四脑室周边、延髓背侧或巨大病变),严重视神经炎,合并自身免疫抗体阳性者,血清AQP4抗体阳性的CIS最终转变为NMO的几率较大。
㈣CIS的治疗
急性期大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速CIS患者临床功能恢复,能加快单发视神经炎患者视觉功能恢复的速度和程度。我们推荐CIS患者检测流程:首先,应尽可能行头和脊髓MRI,AQP4抗体等的检测;其次,由经验丰富的MS专病医生或小组依据病情和影像的特点对其可能的转归作出判断;第三,如对转归判断无把握,建议密切观察随访2~5年。对于临床发作轻微、症状可逆的CIS最佳的治疗办法是观察随访,再决定是否应用DMT治疗。
对最终发展为MS的患者,在CIS阶段进行干扰素β干预,可以减缓神经功能障碍及脑萎缩的进展。
推荐:对临床及影像提示很可能发展为MS的CIS,早期使用干扰素β可延缓发展为确诊MS的时间(A级推荐)。临床及影像提示很可能为NMO且合并AQP4抗体阳性者,可早期使用免疫抑制剂(C级推荐)。