帕金森病是一种迟发性神经退行性疾病。随着研究的逐步深入,神经保护的治疗策略越来越受到人们的重视。帕金森病的发病过程有许多致病因子参与,如炎症介质的产生、多巴胺酶解过程中氧自由基的大量释放、线粒体的损伤、多巴胺氧化产生的毒性代谢产物、细胞凋亡以及神经营养因子的缺失等等。针对这些致病因子的药物研发则将成为新的治疗帕金森病的研究方向。
抗炎药
脑部的炎症反应在神经退行性疾病的发病过程中起着重要作用。炎症介导的神经元退行性改变,包括脑内免疫细胞小胶质细胞的活化可产生有神经毒性的细胞因子和活性氧的中间产物,从而对神经元产生损伤。目前,抗炎药在帕金森病治疗中的作用已引起人们关注。环氧化酶-2抑制剂塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofeco xib)治疗作用的研究有可能将被启动。但现有实验发现,塞来普布可加重MPP+ ( N-甲基-4-苯基吡啶离子)毒性引起的多巴胺缺损。非甾体类抗炎药水杨酸钠却对抗MPP+神经毒性具有保护作用。虽然水杨酸钠的治疗机制尚不清楚,但实验证明水杨酸钠确实具有神经保护作用,并有建议指出使用阿司匹林作为辅助治疗。
抗氧化药
多巴胺神经元的特异性通变可归因于多巴胺神经元的氧化和抗氧化系统之间的失衡。多巴胺的自身氧化可产生具有致病作用的神经黑色素(neu romelanin)。因此,能够刺激内源性解毒系统且对多巴胺代谢产物进行解毒的药物将成为一种新的治疗策略。现有的研究发现褪黑素(melatonin)可预防线粒体复合体1被抑制,从而防止黑质神经元的氧化损伤。褪黑素与丙炔苯丙胺(depren yl)具有协同作用。研究人员在实验观察中发现,褪黑素与丙炔苯丙胺合用,当使 C57/ B16小鼠模型的多巴胺水平恢复至50%时,小鼠的运动功能便可基本恢复。该结果提示褪黑素与丙炔苯丙胺的合用方案可减少丙炔苯丙胺的用药量,并促进运动功能的恢复,因而有可能成为一种具有较好应用前景的治疗方案。
抗细胞调亡的药物
帕金森病是神经元退行性疾病,而细胞调亡过程作为致病因子可能参与其发病过程。试验证实,线粒体内通透性的改变可以激活凋亡的级联反应,而雷沙吉林(rasagilin)则通过抑制线粒体内通透性的改变阻断凋亡过程,间接地诱导抗调亡基因Bcl-2和胶质细胞神经营养因子(GDNF)的表达,从而具有抗凋亡作用。在长期接受相关物普帕古拉明(Propargulamines)的小鼠模型中可观察到抗氧化酶超氧歧化酶(SOD)的活性得到增强。动物实验证实,雷沙吉林与普帕古拉明均能起到拯救退变的多巴胺神经元的作用。
目前的观点认为,神经退行性疾病治疗的最终目标是恢复功能和终止神经元退变进程。阻断细胞调亡过程可成为实现这一目标的有效方法。c-Jun氨基酸激酶通路是应激活化的细胞凋亡过程中的早期激酶级联反应。大量的临床前期实验结果证明,c-Jun氨基酸激酶通路抑制物可以阻断细胞凋亡的激酶级联反应,从而起到阻断多巴胺能神经元死亡的作用。
神经营养药
神经节苷脂GM1已在动物实验中被证实具有恢复多巴胺神经元功能的作用。一项临床观察结果表明,GM1较安慰剂有更好的改善运动功能的效果,且无严重不良反应,但有待进一步研究以确保其长期有效性。胶质细胞源性神经营养因子(GNPD)可提高多巴胺神经元的存活,挽救变性神经元。对动物模型脑室内注射GNPD后可减少左旋多巴诱发的副作用,使黑质神经元增长20%。但神经营养因子不能通过血脑屏障,必须直接被注入脑室或脑组织才能发挥作用,因此限制了临床应用。
调节非多巴胺神经递质系统
实验研究发现,纹状体中的N- 甲基-D-天冬氨酸(***A)神经元的兴奋性过度升高是产生帕金森症状的重要致病因素,***A神经元的过度活化亦是产生不自主运动障碍的重要原因之一。抑制***A神经元的兴奋性对缓解左旋多巴治疗失效和多巴胺神经退行性病变都具有较好的效果。金刚烷胺(amantadine)作为一种***A受体非竞争性拮抗剂可减少运动障碍,提供神经保护作用,对帕金森病具有较好的治疗效果。在帕金森病动物模型中,NR2B选择性***A受体拮抗剂也显示出较强的抗帕金森和神经保护作用,其中艾芬地尔(ifenprodil)是一种新型的NR2B选择性***A受体拮抗剂,具有较好的治疗应用前景,但***A的临床效果还有待进一步的临床研究加以证实。