帕金森病的早期诊断和鉴别诊断历来是神经科临床工作的难度之一,给早期治疗和新药临床试验等造成了很大的困难。近年来,随着脑门谢网络模式分析技术的成熟,18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)脑显像在帕金森病诊断中的价值被重新认识,并逐渐成为帕金森病诊断和鉴别诊断的有力工具,被认为是具有里程碑意义的帕金森病脑功能显像方法之一。我们就帕金森病脑代谢网络模式的应用基础和临床应用价值等进行综述。
一、帕金森病特异性生物学标志物的意义
特异性生物学标志物对于帕金森病的重要性在于:(1)当前帕金森病的诊断和治疗主要基于对患者的临床评估和随访。英国帕金森病协会脑库诊断标准是目前国际上应用最广泛的帕金森病诊断标准,显著提高了诊断正确率。但是,当该标准要求的典型临床表现比较明显时,至少已有50%~70%的黑质致密部神经元死亡,无益于早期诊断和治疗。(2)帕金森病的临床表现与各种原因导致的帕金森综合症有诸多相似之处,但治疗反应及预后存在巨大差异。尸检研究发现,生前根据临床表现诊断帕金森病的准确率仅为76%,尤其在早期,单纯临床表现的鉴别能力非常有限。在症状出现的第5年内,约有1/3的患者的初始诊断发生变化。目前最佳的诊断正确率是由运动障碍诊疗专家通过随访患者获得的,但这无益于早期鉴别诊断,从而错过了治疗决策和预后评估的最佳时期。(3)帕金森病治疗方案的优化要求获得疾病进展的准确信息。尤其随着近年来对于有可能减缓变性进程的神经保护剂的研究越来深入,研究者对于发现可以客观反映治疗过程中疾病进展情况的标志物的兴趣也与日俱增。总之,寻找灵敏而易于客观测量的生物学标志物用于早期诊断和鉴别诊断、评价疾病进程和治疗效果是当前帕金森病临床和研究领域的主要挑战之一。PET脑功能显像因为可以满足上述要求而成为最具前景的研究领域之一。目前的帕金森病PET显像主要针对多巴胺能通路,分为突触前和突触后显像两类。其中,突触前18F -多巴显像和多巴胺转运体(DAT)显像已经得到公认,可用于帕金森病的早期诊断。我们的研究表明,在帕金森病运动症状出现前,PET显像即可检测出基底节DAT的减少,而DAT正常的情况下排除帕金森病的准确率可达97%。但多巴胺能显像也存在如下局限性:(1)对于帕金森病和多系统萎缩(MSA)及进行性核上性麻痹(PSP)的鉴别能力有限,且在病情和疗效检测方面的应用也不理想;(2)相关示踪剂的合成技术相对复杂,且多数亿11C标记,半衰期短,生成成本高,目前仅限于为数不多的医学中心使用,不易普及;(3)根据Braak等的帕金森病脑内病理6级分级学说,多巴胺能显像反应的黑质受累已属于疾病进程的第3阶段,在此同时,随着相关分析技术的发展与成熟,反应脑部能量代谢的18F-FDG显像的应用价值逐渐显现。18F-FDG在所有的PET中心都得到广泛应用,成本相对低廉,香港几时更易于推广。
二、基于18F-FDG PET显像的脑代谢网络模式的原理
静脉状态下脑部葡萄糖的利用情况可以反映脑局部的突触活性和生活稳态状况,后者的异常能以疾病特异性的方式改变跨越全脑的功能连接。但是由于脑功能显像数据容量过大及不同个体和不同脑区之间代谢活性的巨大差异,脑代谢显像技术的应用一直受限,知道Moller等发展出尺度子轮廓模型(SSM),一种基于主要成分分析(PCA)的空间协方差分析方法。作为多因素分析技术,SSM-PCA通过对不同脑区间功能的相互作用进行评价,弥补了以往单因素分析直接比较患者和健康对照者成像数据的不足,尤其适用于环路疾病,即于模式化的异常脑功能网络相关的神经系统疾病的研究。将SSM-PCA技术与18F-FDG PET脑显像相结合,就可以提供帕金森病等神经变性病异常功能连接的有用信息,确定其在网络水平上的差异。随着基于像素的计算法则的发展,通过在像素水平上客观定量葡萄糖代谢,上述技术不仅可以在群体中建立和验证疾病特异性脑代谢网络模式,还可以在个体中计算模式的表达值。
三、帕金森病相关葡萄糖代谢网络模式
1. 帕金森病相关脑代谢网络模式(PDRP):PDRP是最早被发现的帕金森病相关脑葡萄糖代谢网络模式,其特点是:苍白球、丘脑、脑桥和小脑代谢相对升高,而运动前区、辅助运动区和后顶叶代谢相对减低。PDRP表达值在帕金森病组显著高于对照组,且在1d 至2个月的时间内都具有几好的可重复性。截至目前,PDRP已在多个独立的患者群体中得到证实。这些研究分别采用H215O PET、双光乙酯SPECT和MRI灌注成像等也获得了PDRP。
多项证据表明,PDRP与帕金森病的运动症状密切相关。首先,PDRP表达值与统一帕金森病评估量表(UPDRS)中的运动功能评分具有显著的线性相关性,而且是与患者的少动-强直症状的严重度有关,而与震颤无关。再者,PDRP与皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路(CSPTC)的改变相吻合。动物研究发展,帕金森病局部突触活性改变的部位包括双侧苍白球、丘脑、丘脑腹外侧核和脑桥被盖核,这些证书PDRP网络中代谢活跃的区域。在接受丘脑底核脑深部电刺激(DBS)治疗的帕金森病患者中也证实了这一点。术前18F-FDG PET在显像获得的PDRP表达值与术前丘脑底核的自发放电频率显著相关,即PDRP与基底节输出通路上的重要调节位点的神经元活动有关。因此,CSPTC及相关神经通路被认为是PDRP的解剖及功能基础。
2. 帕金森病震颤相关脑代谢网络模式(PDTP):震颤是帕金森病最重要的运动症状之一,是疾病早期最容易导致患者被诊断为帕金森病且在容易造成误诊的临床症状。既然PDRP与震颤无关,那么是否有其他特异性的代谢网络模式对应于震颤呢?Mure等研究了以震颤为主要表现的帕金森病患在丘脑腹中间核(Vim)DBS治疗前后的18F-FDG PET图像,发现了一个类似于PDRP的空间协方差模式,即PDTP。其特点是:小脑/齿状核和初级运动皮质的代谢增高,尾状核/壳核的代谢相对轻度增高。继而验证发现:(1)PDTP具有极好的可重复性;(2)PDTP表达值和震颤的临床评分具有显著的相关性,而与少动-强直无关;(3)PDTP在以震颤为主要症状的帕金森病患者中的表达高于以少动-强直为主要症状者。
震颤的发生被认为与小脑-丘脑-皮质通路的活性异常有关。研究显示,丘脑 Vim核毁损或高频刺激都可以导致初级运动皮质和前小脑局部神经活跃性降低。而纹状体则通过丘脑核团接受小脑的输出纤维。上述部分的异常同步放电导致局部突触活动增加和葡萄糖代谢同步增加,因而PDTP网络中代谢最显著的部分是初级运动皮质和小脑,二者则通过丘脑Vim核和纹状体/壳核相互连接。
3. 拍金森病认知相关脑代谢网络模式(PDCP):认知损害也常见于帕金森病患者,其中痴呆的患病率可达24%~31%。Huang等研究发现PDCP的特点是:额叶和顶叶相关区域代谢减低,而小脑蚓部和齿状核代谢相对增加。PDCP的表达值与记忆和执行功能的测验结果相关性有统计学意义,而与其他认知功能无相关性,与UPDRS运动功能评分也无相关性。这与帕金森病认知损害的主要特点,即执行功能、视空间功能、记忆和语言功能障碍是一致的。通过验证发现,PDCP表达值可以预测改组患者的记忆功能、视空间功能和知觉运动速度。8周后重复18F-FDG PET显像,PDCP表现出极好的可重复性。
关于PDCP的解剖及功能基础尚无定论。在PDRP、PDTP、PDCP中,小脑、齿状核代谢均增高,可能是对于传入到纹状体的多巴胺能投射减少的代偿反应,这与从齿状核到纹状体和大脑皮质存在不同的传出通路是相符合的。
四、帕金森病相关葡萄糖代谢网络模式的临床应用价值
1. 早期诊断:Tang等通过对偏侧运动症状的帕金森病患者进行纵向随访发现,无症状肢体对侧大脑半球的壳核代谢率稳定增加,PDRP值在运动症状出现前约2年即表现为异常。这提示异常的功能网络活动可能是运动前期帕金森病的一个特征,反映了运动症状出现前脑代谢功能的失代偿,可作为帕金森病早期诊断,甚至是运动前期诊断的有效方法。当然,针对已经起病的帕金森病患者进行研究并得此结论仅仅是一种推测,更佳的研究是入选那些易患帕金森病的高危机人群进行临床和PDRP的纵向随访观察,并与DAT显像等进行比较,发现能更早地检测出帕金森病运动前期基底节功能异常的客观手段。
2. 病情监测:Huang等对早期帕金森病患者在基线、2年和4年时的临床和显像结果进行研究并发现:在网络节点水平上,随着病程的发展,丘脑底核、苍白球内侧部、脑桥背侧和初级运动皮质等帕金森病运动相关区域的代谢增高,而前额叶和顶叶下部等帕金森病认知相关区域的代谢减低。在网络水平上,PDRP值在基线时即显著高于健康对照组,并随病程进展而逐渐增高;PDCP表达值也随病程进展而增高,但增速明显慢于PDRP,且仅在4年随访时达到异常水平。PDRP值得增加与纹状体DAT的减少以及UPDRS运功功能评分的增加显著相关,而PDCP与后两者无明显相关性。Mure等分析了同一组患者的PDTP表达值随病程进展的变化情况,发现PDTP表达值也随病程进展而逐渐增高,但增速明显慢于PDRP。相对于基线水平、PDTP的表达在2年随访时几乎没有改变,但在4年随访时显著增高。
上述模式的表达随帕金森病的进展而变化,表明它们可用于帕金森病临床严重度的监测。同时,三者各不相同的进展情况再次表明它们具有不同的病理生理基础。
3. 疗效评价:理想的疗效评价标志物应显示出和治疗干预措施一致的变化,尤其在个体水平上,这对于治疗方案的优化和临床试验的设计、实施与总结至关重要。研究表明,在接受多巴胺能治疗、丘脑底核DBS治疗、丘脑底核毁损术和基因治疗的帕金森病患者中,PDRP表达值均较治疗前显著降低,并与患者临床运动症状的改善显著相关。我们的研究也证实了这一点。治疗后代谢减低的区域出现在PDRP网络中代谢相对增高的区域,而治疗后代谢增高的区域则出现在PDRP网络中代谢相对减低的区域。丘脑底核DBS和静脉输入左旋多巴、丘脑底核DBS和丘脑底核毁损技术对于PDRP表达的调节差异无统计学意义,提示有效的帕金森病症状治疗可能具有共同的作用机制,而PDRP表达受到抑制是这些治疗效果的重要特征。PDRP可以作为帕金森病运动症状治疗方法的客观评价手段。
Huang等在接受静脉输入左旋多巴和丘脑底核DBS治疗的两组患者中均未发现PDCP表达值的显著变化,但Mattis等发现左旋多巴治疗可以改善患者的词语学习记忆能力,并与PDCP表达值的同步降低显著相关。这种治疗反应与患者的基线状态有关:只有基线记忆测验成绩低于正常值1.3倍标准差、PDCP表达值高于正常值1.1倍标准差的患者才会对左旋多巴治疗出现上述反应,而那些记忆测验和PDCP表达均接近正常的患者则没有明显的治疗反应。可能正是这种个体反应的不同造成了Huang等在群体水平上未获得阳性结果。对于PDCP的表达进行定量监测可能为改善帕金森病认知症状的新药治疗提供客观价值信息。
Mure等比较了丘脑底核和Vim DBS对于PDRP和PDTP治疗的影响,发现丘脑底核DBS可以同时减低两者的表达,而Vim DBS仅减低PDTP的表达,且后者对PDTP的抑制程度显著强于前者,再次证明了两种网络模式在解剖及功能基础上的差异。
4. 鉴别诊断:仅靠临床表现难以鉴别诊断帕金森病和帕金森综合征,尤其是在疾病早期阶段。尽管包括多巴胺能显像在内的多种方法可能有助于正确诊断,但截至目前,这些方法在个例分析的基础上进行前瞻性评估的价值有限,而依据疾病特征性脑代谢网络模式进行鉴别诊断已经成为坑性的方法。
Eckert等对最常见的两种帕金森综合症,即MSA和PSP进行18F-FDG PET显像,分别得到了两者特异性的脑代谢网络模式,即MSARP和PSPRP。MSARP的特点是双侧壳核和小脑代谢减低;PSPRP的特点是双侧前额叶内侧部、额叶眼区、前额叶腹外侧部,尾状核、内侧丘脑和上位脑干代谢减低。Tang等在此基础上发展出了基于18F-FDG PET显像的自动化鉴别诊断程序,能够在个体水平上计算每个患者罹患3种疾病的可能性,从而作出最后诊断。研究显示,这种方法诊断帕金森病的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别是84%、97%、98%和82%,而对于MSA(敏感度85%、特异度96%、阳性预测值97%和阴性预测值83%)和PSP(敏感度88%、特异度94%、阳性预测值91%和阴性预测值92%)的诊断效力同样出色。因此,基于脑代谢网络模式的鉴别诊断可以成为早期正确治疗和确定临床试验受试对象的有用工具。
五、总结及展望
综上所述,我们可以得到如下结论:(1)基于18F-FDG PET脑显像获得的3种帕金森病相关脑代谢网络模式分别对应帕金森病3种不同的临床症状。这些网络模式的表达随病程的进展而变化,并与相应治疗的临床效果相关。(2)基于网络模式的自动化鉴别诊断程序能够在个体水平上很好地诊断帕金森病、MSA和PSP,为早期诊断和治疗提供了有力工具。(3)网络模式也为进一步研究帕金森病等神经变性病的发病机制和治疗机制等创作了更有利的条件。在上述基础上,下列问题也值得进一步研究:(1)帕金森病、MSA和PSP以外,其他运动障碍或神经变性病是否也存在相应的脑代谢网络模式;(2)出于更早期诊断和干预的目的,帕金森病高危人群值得关注。他们是否也存在类似于帕金森病的脑代谢网络模式,还是存在不同于上述模式的新模式?对于上述问题的研究无疑将进一步扩展和加强特异性脑代谢网络模式在帕金森病和相关疾病诊疗中的应用。