石镜明 孙正启 李岩松 廉会娟 胡群英
摘要: 阿尔茨海默病( Alzheimer Disease,AD) 是老年性痴呆病中最普遍的型式,其主要病理学特征是患者大脑神经细胞外聚集大量老年斑,神经细胞内出现纤维化缠结。目前,AD 的发病机制仍不确定,临床诊断主要采用量表进行调查并结合颅脑CT、MRI 数据进行分析,在治疗方面主要采用缓解和改善神经系统的活动来干预患者的后续行为,临床上还没有药物可以真正预防和治愈AD,从对藏药的研究来看,藏药七十味珍珠丸具有改善大脑记忆及修复大脑神经元的作用。本文将结合AD 病理学特征、发病机制、诊断方法和治疗手段,探讨藏药七十味珍珠丸对AD 治疗的可行性,为AD 的诊断与治疗提供新的思路。
关键词: 阿尔茨海默病( AD) ; 藏药七十味珍珠丸; Aβ 蛋白
阿尔茨海默症( Alzheimer disease,AD) 是老年性痴呆症中最普通的型式,1907 年德国精神病学家和医生AloisAlzheimer 最早报道这一疾病[1],《Lancet》最新AD 流行病调查显示,到2005 年全球2420 万人患有痴呆症和460 万新发病例,大约70% 的病例是由于AD 所致,并预计每20年AD 患者将翻一番。根据《nature》2007 在AD100 年报道时称,目前美国已经有450 万AD 患者,这个数量随着时间的增长正不断增大[2,3]。因此尽快了解AD 的病因,在临床上加以治疗显得非常迫切。
藏药的开发和利用作为一个科学领域正进入一个新的阶段,部分藏药被报道对于老年性疾病具有较好的疗效,例如七十味珍珠丸等。然而在临床上如何评估藏药治疗AD的效果仍然是一个难题。本文将详细分析七十味珍珠丸在治疗AD 方面所取得的成就及后续工作的可行性。
1 AD 病理特征及发病机制“β - 淀粉样”假说是AD 发病机制的重要学说,尽管AD 的发病机理目前仍不能确定,但上世纪80 年代,有人最初报道老年斑中可以提取一种主要蛋白成分是Aβ[4],此后“β - 淀粉样”假说产生。Aβ 蛋白是由单次跨膜的β 前体样蛋白( Amyloid precursory peptide,简称APP) 经过β -分泌酶及γ - 分泌酶切割成39 ~ 43 个氨基酸的短肽,Aβ1~ 42 仅占10%,却发挥主要的毒性作用[5],人们普遍认为Aβ 蛋白寡聚化是导致AD 发病的主要原因,近10 年来,大量研究认为Aβ 寡聚体毒性机制是导致AD 的直接原因[5]。脑脊液中Aβ42 的含量被当成生物标志物加以检测[6]。
其他机制引起AD 的发病: ( 1) 金属离子可引起AD,铝元素可导致NFTs 和老年斑SP 的形成。Cu2 + 和Zn2 + 可以加速体内Aβ 的聚集[7]; ( 2) 中枢胆碱能损伤学说,AD病人脑内会出现胆碱能神经元减少,导致乙酰胆碱( Ach)释放减少,严重阻碍大脑的记忆和识别功能,此学说是目前临床上最为公认的AD 发病机制学说,是AD 治疗和药物开发所能依托的重要基础[8]。( 3) 兴奋性氨基酸毒性学说,研究表明谷氨酸及其受体参与神经元兴奋性突触传递,谷氨酸大量释放将会造成脑组织损伤,AD 脑内出现谷氨酸功能亢进,从而造成神经元损伤,产生一系列认知功能缺损的AD 症状[9]。( 4) Tau 蛋白学说认为Tau 蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白,在AD 患者脑内,Tau 蛋白异常过度磷酸化,失去了促进细胞骨架稳定的作用,导致NFTs[10]。( 5) 其他可能的发病机制,炎症和免疫功能异常、自由基产生过多和氧化应激,胰岛素相关糖代谢异常以及钙稳态失调、脂质代谢异常,线粒体酶的改变[11]等均可能与AD 的发生有关。
2 AD 的治疗手段对于AD 治疗目前主要以预防为主,辅助心理治疗,同时积极开发出药物治疗途径,由于AD 的病因和发病机制尚不明确,目前没有特效方法可以阻止和逆转病情的进展,现有的药物常常用于改善患者的行动和行为,常用的心理疗法及研发的药物如下:
2. 1 心理治疗: 早期患者进行干预和治疗具有一定的作用,包括使用药物改善认知功能、改善精神症状,同时使心理社会治疗和良好细心的护理,对延缓患者疾病的进展具有一定的作用。对于晚期患者,应给予关心、协助其生活,但不完全包办。尽量使患者生活自理,如洗漱、进餐、行走等。不能让晚期患者单独外出,以免走失或跌伤,家庭各种器皿和物品都应该保管好,以防止患者误伤和伤到他人[12]。目前使用的心理治疗只是缓解AD,但不能作为治愈的手段使用。
2. 2 以减少和清除Aβ 蛋白为目标的药物开发: Aβ 蛋白寡聚体被认为是引起AD 的主要原因,在临床上考虑使用和研究一批针对Aβ 的药物,用于AD 的预防和治疗。主要种类如下: ( 1) 选取蛋白酶抑制剂小分子,可以抑制β - 分泌酶和γ - 分泌酶; ( 2) 设法获得抑制Aβ 寡聚,并且加速其清除的药物; ( 3) 针对Aβ 聚集过程中产生的炎症,研发一些抗炎症药物; ( 4) 用降胆固醇药物来降低脑内胆固醇含量,如statins 类药物; ( 5) 使用Cu2 + 和Zn2 + 的螯合剂antibiotic clioquinol( 氯碘羟喹) ,这种办法目前已经进入临床阶段; ( 6) 减少Aβ 淀粉质所带来的突触功能和神经元恶化的效果,如抗氧化剂和增加神经营养的药物[13]。尽管提出一系列针对措施,但这些药物仍处于试验研究阶段。
2. 3 以干预神经调节的为目标的药物: AD 发病机制中已经提到中枢胆碱能损伤学说和兴奋性氨基酸毒性学说是AD 发病的重要原因,也是目前临床上可以直接干预的目标,国内外批准用于AD 治疗的主要药物有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类:
2. 3. 1 胆碱酯酶抑制剂: 胆碱酯酶抑制剂在改善AD 患者症状方面的疗效已经得到广泛公认。常用的胆碱酯酶抑制药物包括: 多奈哌齐( donepezil) 、重酒石酸卡巴拉汀( rivastigmine)、加兰他敏( galantamine) 。一般情况下,胆碱酯酶抑制剂耐受性良好,副作用常见于胃肠道的不良反应如恶心、腹泻和呕吐[8]。
2. 3. 2 谷氨酸受体拮抗剂: 由谷氨酸大量释放造成的脑组织损伤,引起AD 脑内出现谷氨酸功能亢进,从而造成神经元损伤,产生一系列认知功能缺损的AD 症状,这是针对产生谷氨酸药物的基础,盐酸美金刚( memantine) 是N - 甲基- 天冬氨酸( NMDA) 受体激活剂,也已批准针对AD 使用[9]。
2. 3. 3 其它药物的使用: 作为情感稳定剂使用的卡马西平,抗抑郁药,精神病药物等,但这些药物常具有较强的副作用,不适合广泛使用。维生素E、银杏叶提取物、石杉碱甲、己酮可可碱等也被报道可以治疗AD,但均缺临床证实[14]。
综上,目前AD 临床使用的药物主要是缓解和改善AD后续行为,而无力治愈AD。
3 藏药七十味珍珠丸对AD 治疗的可行性分析目前,在世界范围内,AD 发病率逐渐加大,患者人数迅速增长,照料AD 病人费用越来越高等,这些已经成为世界性难题,尤其是在治疗过程中使用何种新药可以更好地预防和治疗AD 已经成为本领域关注的焦点,依照“三”所述,目前临床上使用的药物只能起到缓解和改善的作用,很难提前预防和治疗AD,因此,针对AD 药物研制与开发既是一个很大的挑战,同时也将是一个新的机遇,寻求开发新药物将是治疗AD 最重要的途径之一,几千年来藏药作为一个“神秘”的医疗药物逐渐被人们所认识和利用,在这个前提下,部分藏药被认为具有潜在治疗AD 的可能性,例如: 25 味珍珠丸综合治疗血管性痴呆[15],红景天苷对AD老鼠模型的治疗等[16],其中七十味珍珠丸与AD 的相关性最强,已经有人进行了一系列实验在探求七十味珍珠丸在治疗AD 方面的功效。
3. 1 藏药的特点和研究: 长期以来,经过实践、开发、探索,藏医药理论早已形成独立的医疗体系,藏药也成为民族几千年来的文化沉积,随着时代的发展与进步,充满神奇色彩的藏医药被藏区以外的地区认识和了解,其有效性也逐渐被认同,目前日本、美国、德国等国家也都对藏药有很大兴趣,许多疑难杂症使用普遍中西药难以治愈的,选择性地使用藏药加以治疗。例如: 使用如意珍宝丸、二十五味驴血丸治疗风湿性关节炎,强直性脊柱炎和类风湿性关节炎,使用五味麝香丸用于止痛、神经痛、祛风等[17]。然而,藏药的成分十分复杂,其有效成分并不明确,难以得到定量研究和应用,因此,临床上对其治病机理难以把握,这在一定程度上阻碍了藏药的发展和推广。目前,藏药研究常用的方法是选取至少两味药以上的有效成分作为质控性指标成分,测定其含量,提高质量标准,并且最终能上升到机制的了解[18]。
3. 2 藏药对老年性疾病的治疗为AD 治疗提供一定的基础: 藏药对老年性疾病的临床治疗报道较多,例如: 十五味沉香散、十五味龙胆花散对老年性慢性支气管炎的治疗,诺迪康胶囊对老年急性脑梗塞患者血浆凝血的影响,诺迪康胶囊治疗老年性冠心病合并偏头痛症,红景天、逍遥丸对老年性抑郁症的治疗等,这些报道均认为选取的藏药对于老年性疾病具有明显的疗效。这说明藏药对于老年性疾病治疗方面具有一定的作用和优势。按照这个思路,不难想象在藏药中很可能存在部分药物可以对老年性痴呆病起作用。因此,部分报道称,藏药对老年性痴呆症具有一定的疗效,部分藏药具有潜在治疗AD 的可能性,例如: 25 味珍珠丸综合治疗血管性痴呆[15],红景天苷对AD 老鼠模型的治疗等[16]。这些实验普遍在动物身上实验,还需要大量的临床试验过程。
3. 3 七十味珍珠丸对阿尔茨海默病的治疗分析3. 3. 1 七十味珍珠丸的组成及作用: 七十味珍珠丸大多选用青藏高原特有的动、植物及矿物类药,主要由佐太、天然珍珠、天然牛黄、羚羊角、麝香、藏红花、檀香、安息香、降香、九眼石、玛瑙、珊瑚等70 味名贵藏药组成的黑色药丸。目前,七十药珍珠丸主要有以下一些临床应用: ( 1) 治疗脑血管系统疾病; ( 2) 镇静、抗惊厥; ( 3) 改善学习记忆力; ( 4) 改善神经功能; ( 5) 降血压作用。七十味珍珠丸具有改善脑血管和大脑学习记忆的作用,因此很容易被联想到AD 的治疗,七十味珍珠丸在转基因老鼠模型中可以减少Aβ40和Aβ42 的产生[19],可以改变实验大鼠的认知能力,其药效在临床实验中也被部分肯定[20]。
3. 3. 2 七十味珍珠丸对AD 动物模型的治疗效果分析: 对于七十味珍珠丸对老年性痴呆方面的作用研究,主要以动物模型为主。例如: 七十味珍珠丸对脑损伤大鼠脑内β -内啡肽含量的影响,对脑损伤大鼠脑内单胺类神经递质的影响,小鼠记忆获得障碍的改善作用,对小鼠学习记忆再现缺失的作用等等,这些实验对象是AD 老鼠模型,采用的方法通常是使用转基因大鼠Tg2576 过量表达Aβ40 和Aβ42蛋白,或对老鼠脑内进行灌注,使脑受到损伤,并表现出AD 的症状,然后给老鼠服用七十味珍珠丸,观察相关蛋白含量的变化及大鼠的智力情况。实验表明七十味珍珠丸对于AD 大鼠脑中的Aβ 蛋白清除和改善大鼠记忆都具有积极作用[19]。
然而大鼠模型用于研究药物本身具有不足性,大量研究使用转基因transgenic( Tg) 啮齿目动物来表达人类APP和PS 的突变基因,这些Tg 老鼠主要用于淀粉斑的沉积及认知力和神经元功能损伤的观察[21],也用来评估侯选的药物是否可以减少“Aβ 重负”[22],这些AD 转基因动物模型身上使用的药物,再用到AD 病人身上得到的前兆价值却很低。例如,在转基因的动物身上已经出现了100 多种分子复合物可以做到减少Aβ 淀粉样斑,但很多复合物分子药物完全缺乏预防和临床治疗AD 的效果。原因很可能是,AD 转基因老鼠大量表达Aβ,比AD 病人要快得多,而在偶发性AD 病人中,许多条件不具备过量表达标准,从而产生了转基因动物与AD 病人之间巨大差别[23]。
从这个条件出发,藏药对于大鼠的治疗效果,还需要谨慎对待,而不能将从大鼠身上得到的数据直接向人类转换。
为了验证七十味珍珠丸的治疗效果,还需要大量的临床实验来验证。
3. 3. 3 七十味珍珠丸的临床试验分析; 部分研究采用七十味珍珠丸的临床试验,但是仅采用量表进行调查分析,虽然具有一定的可信度,但是要评价整个药物对AD 的影响,还远远不够。
那么,在七十味珍珠丸临床试验过程中,如何评价其效果呢? 有文献采用量表对记忆和生活能力进行测试,从而达到评估治疗效果的目的。也许可以结合表1 给出的AD最新诊断办法进行评估,例如,利用CSF 生物标志物检测AD 具有创伤小,诊断准确的优点,对已经具备AD 病理但尚未痴呆的情况作出预测,即对“临床前”AD 进行识别。
CSF 生物标志物Aβ42、总tau 及磷酸化tau 的预测已经作为AD 进展和治疗过程中必不可少的一部分。如果证实七十味珍珠丸确实能够对Aβ 或tau 蛋白含量的减少产生较强的作用,那么七十味珍珠丸作为治疗AD 的药物就非常值得推广和改良。除此之外,采用七十味珠丸和一般药物对照,例如,结合脑MRI 及CT 数据及智能筛查结果和实验检测Aβ 寡聚体含量变化来综合评估七十味珍珠丸对AD的治疗效果,这将为七十味珍珠丸治疗AD 提供新的依据。
如果确定七十味珍珠丸确实在临床上对于AD 的治疗起到一定的作用,那么,后面还牵涉到治疗机制的研究。采用组分分析法对七十味珍珠丸进行组分进行定性定量分析也将是一项宏大的工作。此外,七十味珍珠丸中含有大量的金属离子,在临床试验过程中,还需要充分考虑其负面作用。
综上,七十味珍珠丸对AD 的治疗在初期的动物和临床试验上,已经取得了部分成绩,结果证明七十味珍珠丸对AD 的脑内Aβ 的减少和清除及实验对象的记忆改善均具有一定的作用,还需要大量的后续临床试验,并且需要找到合理的评价标准与体系,才可以使得七十味珍珠丸真正应用到临床上。