1、改善脑功能的药物
根据脑性瘫痪患者脑部血流障碍的特点,采用一系列有助于选择性改善血液循环,减轻脑缺氧,改善大脑能量和营养代谢,恢复脑功能的药物,这是完善小儿脑性瘫痪治疗最有希望的方向,有待积极开发。
选择性地使用血管活性药物进行综合治疗,有助于改善患者症状,减轻头痛,改善睡眠、情绪、行为、肌张力、动作协调性、记忆和注意力。
(1)脑活素是无蛋白质的具有器官特异性的氨基酸和低分子肽组成的注射液,内含有多种人体必需氨基酸、非必需氨基酸、单胺类神经递质、肤类激素和酶的前体物,相对分子质量在10万以下,易通过血脑屏障。实验证明,脑活素具有加强胆碱脂酶活化及迷走神经传出的抑制,能激活腺昔酸环化酶及其他激素系统,增强脑内氨基酸代谢及葡萄糖的转化,促进腺垂体分泌颗粒增加,并可增加毛细血管网密度,改善记忆过程。可用于轻型婴幼儿大脑发育不全,内源性抑郁和
癫痫的支持治疗及注意力不集中和记忆障碍等的治疗。国内报道不少,多为综合治疗中应用,难以确定疗效。
利用这种药物,促进脑新陈代谢,改善脑的血液循环,补充脑发育的营养物质,增强机体的抵抗力,对神经细胞的发育及轴突的生成都有良好的作用,特别对
脑瘫合并有智力低下的患儿更为适用。
这类药物种类很多,市场上商品名称繁多,有各种脑活素、神经生长因子、脑多肽、脑代谢活化剂。多选用肌内注射制剂,15—20天为一个疗程,也可以隔日注射一次,给药途径简单,以不影响训练、治疗为宜。具体用法请结合各药品说明及适应证。
(2)脑复康具有激活、保护并修复大脑神经细胞的作用,可用来增强记忆,改善精神症状。虽然能激活大脑神经细胞,但不常用。
近年来,报道应用左旋多巴和含左旋多巴复合药,促多巴胺分泌药(如金刚烷胺)及胆碱脂药(如安坦)治疗小儿脑性瘫痪取得一定的疗效。并且,测定脑性瘫痪患儿的尿、脑脊液中儿茶酚氨代谢物支持上述治疗。药物可口服,左旋多巴可经脑直流电导入。主要用于治疗锥体外系症状。可使肌张力趋于正常,减轻肌张力障碍,异常反射受抑制、增强控制头颈躯干能力,提高手操作能力,改善肌张力,明确改善步态张力。
2 、脑性瘫痪并发障碍的治疗
(1)肌张力亢进:小儿肌张力持续亢进或呈间歇性、一过性明显者可以使用肌松剂。最常使用的是安定、硝苯映海因钠和氯苯氨丁酸。硝苯映海因钠作为一种肌松药,直接作用于梭形肌纤维,能使肌肉痉挛减轻,功能得到改善。其安全性和有效性已被肯定。最常见的副作用是一过性无力,可导致步行能力降低,以及嗜睡、疲乏等。剂量为每日0.5—2.5D1g/kg体面.每3—5c1缓慢增最,成人最大量可至100mg,每日4次。应注意监测肝功能。安定的肌肉松弛剂作用主要与促进突触前脊髓中突触后抑制有关。但是中枢镇静作用远胜过其肌肉松弛剂作用,为减低痉挛所需的大剂量会使患者过度倦怠,而影响他们日常生活。成人量可至咖mg/d,分次服用。有人主张用5%的苯酚溶液或用生理盐水稀释的酒精对闭孔神经前支和后支、坐骨神经内侧支及腔神经进行周围神经阻滞,减低肌痉挛食效。在股内收肌、胞绳肌和小腿三头肌进行运动点阻滞。同样,也可在上肢进行上述治疗。此种治疗技术简单舒适,减低痉挛有效,作用持久,对感觉和运动功能没有或仅有微小的影响,并发症发生率低,花钱少,因此建议广泛使用。也有报道鞘内注射氯苯氨丁酸对治疗痉挛有效。
(2)癫痫
利他林、右旋苯丙胺、苯异妥英这些药物可使患儿安静,减少过度活动,有组织有目的行为、动机、注意时间和注意力增加,对1/2—2/3的多动儿童有效。抗精神失常药如氯丙嗓、甲硫达嗓、氟呢暖醇也是较常用来纠正异常行为的药。氟呢唉醇对自闭症儿童也有治疗作用。
对于有癫搁发作史的患儿不应过分管理和限制。如果癫搁多次发作,训练的效果难以引出,应首先治疗癫痫。要做好保育和护理。规律的生活可减轻发作。一般功能训练可以进行,对多发作病例应注意使用vo沁方法为好。对运动没有限制的必要。
此外应了解诱发癫痫发作因素,如发热、睡眠不足或过度疲劳、过度呼吸、精神情绪激动和特殊刺激、药物中断等。同时也要摸清易发作时间、体质情况等,各方面作好护理。
患儿其他系统障碍的治疗:
(1)呼吸道感染和呼吸障碍:同正常人呼吸倒感染和呼吸障碍治疗相同。
(2)营养、消化系统障碍
运动障碍患儿营养标准难以确定。多以体重的增减、尿量多少、有无贫血、血中蛋白质浓度等为指标,不能口服者可以用营养液补给,此时注意锌、铜等微量元素的添加问题。
肌张力过高的患儿可有胃肠道反流,表现易呕吐(吐血性内容物)、疼痛、哭泣、不眠,以及贫血、体重减少。这些症状主要由于胃酸致食道教膜的炎症和损伤(逆流性食道炎)。重者需要输血,给制酸剂和抑制反流的药物。反流物如误人支气管内可引起肺炎、难治性喘息,或造成突然死亡。轻至中症脑性瘫痪患儿常有肥胖问题,可加重步行障碍,使运动量低下,更加重肥胖。所以其肥胖率超过30%时,应限制热量。
(3)体温异常
4、肉毒杆菌毒素A肌肉注射辅助疗法:
脑性瘫痪的治疗方法主要靠运动疗法。这种训练经常是单独进行的。但如果患儿由于肌肉的挛缩和变形,训练十分困难和治疗效果极不理想,甚至康复训练不能进行,只好借助手术矫形、各种支具的应用及神经融解术等。
近年来,陆续报道肉毒杆菌毒素A肌肉注射,可以缓解肌肉痉挛,使脑性瘫痪患儿的畸形得到改善,为康复训练创造有利条件,因此加快了患儿生活自理的改善,成为一种治疗脑性瘫痪患儿痉挛性运动障碍的新方法。
肉毒杆菌毒素A用于临床始于1980年,最早是在美国矫形外科1992年会上,英国C等首先报道的:1993年美国Ko等也发表了肉毒杆菌毒素A矫正脑性瘫痪的功能性畸形,被动用力可恢复到正位的论文。从此各国都有报道,认为这项技术简单、安全有效,应深入探讨。我国梁惠英等首先报道了治疗病例和综述文章,结合文献摘要介绍如下。
1.肉毒杆菌毒素A的药物性能和治疗作用:肉毒杆菌素是一种急性剧毒性生物毒素,是细菌中毒性最强的一种嗜神经毒。1895年美国某俱乐部34名成员食用胞制火腿后,在36h内都出现了以神经麻痹为特征的临床症状,并从人体和食物中都检出了肉毒杆菌,因此称该病为肉毒病(botulism)。1894年德国EMengen首先证明肉毒杆菌产生的毒素分8型(A、B、C、D、E、F、G)。除C型属细胞毒外皆为神经毒。肉毒杆菌毒素A的毒性最强,稳定性最好,制备容易,在低温下可以较长时间地保存。1980年Scott首先用于眼科临床,1989年FDA批准为正式药品,1992年用于脑性瘫痪。
由于临床治疗中,只限于超微剂量级,所以不会造成患者中毒。肉毒杆菌产生的毒素是双链的嗜神经毒,由重链和轻链构成。重链起连接作用,轻链起毒性作用。肉毒杆菌毒素A注入肌肉后,与突触前膜有很强的亲和作用,毒素很少有机会进入血液或通过血一脑屏障,故不产生系统性或全身性临床副作用。其作用部位是神经肌肉接头的突触结构,当肉毒杆菌毒素A亲和突触前膜后,抑制乙酰胆碱(Ach)的释放,肌肉发生神经支配现象,因而肌张力减低,肌痉挛缓解。这种肌松弛时间维持3—6个月后,运动神经末梢旁生新芽,并形成新的运动终极,保持支配肌肉的原有特性,因此会再出现肌痉挛症状。此时重复注射,一般仍可出现效果。
2.肉毒杆菌毒素A肌肉注射法和适应证:一般肉毒杆菌毒素A以国际单位计量。美国商品为Botox—A。为玻璃瓶装的白色水溶性松散晶体,保存在-5—20冰箱内;一般按公斤体重、靶肌的体积大小及数目、畸形程度来计算临床的治疗剂量。Koman对无行走能力或难以变换体位的重症儿,剂量为2IU/kg体重,剂量最大为3—4IU/kg体重;虽有畸形但仍有行动能力者,开始剂量为1—21U/Kg体重。第1次注射1周后,若不出现效果或效果不满意时,许多学者建议进行2次注射。KoM表示重复注射时应加大剂量,但最大允许量为30d内61U/kg体重。
注射方法为根据需要剂量用生理盐水稀释。根据靶肌的大小及其位置的深浅,选1ml注射器,配以适当长度的针头,不用局麻,在消毒后直接向靶肌注射。根据每块肌肉的大小及痉挛程度,注射2—4个位点,注射量主要在神经肌肉接头处的肌腹部位。浅在靶肌的注射易于定位,深层靶肌受肌肉重叠影响,多使用肌电图(EMG),肌肉注射的肉毒杆菌毒素A必须由有一定的神经肌肉解剖知识和生理学基础的人员进行。靶肌的选择最为重要。靶肌应是导致畸形和功能障碍的主要肌肉,必须特别严格,若肉毒杆菌毒素A注射不准确或误注入正常肌肉内,必然造成畸形的加剧和功能恶化。故目标必须是与畸形相关的痉挛肌或肌群。上肢常选的靶肌有拇收肌、指深屈肌、指浅屈肌、肪二头肌、肪三头肌和旋前圆肌等。针对交叉腿、剪刀步、马蹄足畸形可分别选用大腿内侧的内收肌群和小腿三头肌、胞肌等。
肉毒杆菌毒素A适应证有:(1)痉挛型脑性瘫痪的功能性畸形。(2)手足徐动型脑性瘫痪伴有肌痉挛和功能障碍者,如椎旁肌肌张力不平衡导致脊柱侧弯或因疼痛限制着体位的变化难于护理者等。(3)解除颈肌痉挛辅助完成颈椎固定术。
肉毒杆菌毒素A禁忌证和慎用证有:(1)肌张力低下的脑性瘫痪。(2)神经肌肉接头传递障碍性疾病,如重症肌无力。(3)脑性瘫痪患儿的固定性畸形(为手术矫形的适应证)。(4)患儿正处于发热期或正使用氨基糖贰类抗生素(庆大霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素等)。因为这类药物可加强肉毒杆菌毒素副作用,所以应慎用或缓用肉毒杆菌毒素A注射。
副作用为注射区酸胀感、疼痛,暂短出现肌无力为常见,也有低热者,至今尚未见恶化病例报道。
3.肉毒杆菌毒素A的临床效果:判定标准及疗效方法很不统一。Kom和anch用的是医生判断评分法,其中包括畸形程度、步行速度、角度测值、步态参数等;另外加卧位起坐、站立平衡、单腿独立能力等,分别以0—4为评分标准。其他多数的疗效报道仅限于主观目测的改善程度,缺乏客观的数据。Mall则认为用粗大运动功能测定评价肉毒杆菌毒素A的效果可靠,且有可重复性的结果。资料为17名年龄4—18岁脑性瘫痪患者,用肌注肉毒杆菌毒素来治疗,马蹄内翻足7例,内收肌痉挛10例,由同一评估者在治疗前及治疗18个月后进行粗大运动功能测定评价。结果对马蹄足患者肌注射平均剂量为4—5BotMo关节活动能力明显增高,痉挛肌肉活动明显减轻,说明出现了局部效果。马蹄足患者粗大运动功能测定评分明显提高,内收肌痉挛患者粗大运动功能测定评分轻度提高,能走的患者粗大运动功能测定改善比不能走者明显。但应用时也有局限性,尤其对不能行走者的运动功能评价。
关于肉毒杆菌毒素A的疗效,梁惠英综合18篇论文中共265例脑性瘫痪患儿,总有效率为94.5%。其中有的患儿收到意想不到的好效果。例如,Gar提出一患儿原为不稳定的足尖行走,注射肉毒杆菌毒素A后,很快变成足底着地正常步行。FMzi报道脑性瘫痪患儿20例(双瘫10例,偏瘫10例),年龄为2岁5个月到8岁8个月。肌注肉毒杆菌毒素A部位为排肠肌、内收肌或胞绳肌,每个部位最大剂量为50国际单位。治疗前全部患儿进行功能评价,注射后,1、3、6个月后再次评价;治疗前后均做步态分析。结果显示:①治疗效果很好。③无副作用。③提高了支具的耐受程度。④改善了伸展反应。⑤70%—80%的病例步行得到改善。步态分析也证实了此点。其结论为肌注肉毒杆菌毒素A有助于脑性瘫痪患儿治疗,提高了关节活动能力,减轻痉挛,有利于肌肉放松,可改善文具的耐受程度,改善行走以及推迟外科干预的进行。
临床疗效出现的时间,多数学者认为是24h—1周。首先是痉挛肌肌张力减低,畸形有所改善,功能显著提高等。肌电图的动作电位减少或消失,定量肌电图参数下降等肌肉松弛的表现。单纤维肌电图表现电位间歇)增加,说明肌肉松弛是神经肌肉的传递障碍所致。
关于临床效果的持续时间,多数报道疗效出现时间在1周之内。疗效的持续时间不少于半年。也有个别病例长期随访不复发者。肉毒杆菌毒素A注射后不管疗效持续的时间长短,都是康复训练的好时机,也是预防继发障碍、畸形固定的措施。
此外,由于肉毒杆菌毒素A进人人体后产生抗体,因此重复注射时,体内肉毒杆菌毒素A抗体与肉毒杆菌毒素A发生中和反应而丧失肉毒杆菌应有疗效。说明不同类型毒素各有特性,有必要研究多类型毒素制剂供给临床的需要。
另外流涎见于相当多的脑性瘫痪患儿,在小部分智力障碍者及其他神经系统疾病患者中也相当常见。流涎是由于口随意运动障碍、无效吞咽,或口肌功能障碍而致口中唾液过多而致。
K等人证明阿托品可以使唾液分泌量明显减少,也有用东莨菪碱减少
口腔癌患者经口腔外科手术后唾液量。D1nah、Reddihoudl等报道20例用盐酸苯海索治疗3个月的脑性瘫痪患儿(男9、女8),年龄3-12岁,流涎问题均严重。痉挛型四肢瘫13例,手足徐动型3例,偏瘫及智力障碍1例,弛缓型3例。并发严重智力低下4例,轻至中度智力低下11例,其余5例智力正常。小儿应用盐酸苯海索的剂量目前尚无统一标准,一般小儿剂量为1mg/次,每日2次,服2周。如果流涎无改善,增大到2mg/次,每日2次,再用2周,最后方案为2mg/次,每日3次。结果20例中17例流涎得到改善,1例无效,2例加重。盐酸苯海索在用药后1h内起效,峰浓度持续2—3h,多数持续时间为6—12ho两个家庭报告患儿有活动多及坐立不安行为变化,l例男孩发生排尿困难,但停药后消失。