那他霉素滴眼液一种广谱的抗真菌药物,1 955年Struyk从Streptomyces natalensis的代谢产物中提取而得。该药口服几乎不吸收,静脉给予有较强的肝、肾和内分泌腺毒性,故在临床限于局部使用。国外,那他霉素最早被用作食品添加剂抑制食品中的。腐生真菌。在临床上的应用初始于治疗阴道和皮肤的真菌性疾病,随后也有治疗真菌性肺病和长期应用激素引起局部真菌感染如口腔炎的报道。
那他霉素滴眼液的药理作用:
那他霉素是一种从纳塔尔链霉菌中提取的四烯多烯类抗生素。在体外具有抗多种酵母菌和丝状真菌,包括念珠菌,曲霉菌,头孢子菌,镰刀霉菌和真霉菌的作用。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜中的固醇部分分子结合,形成多烯固醇复合物,改变细胞膜的渗透性,使真菌细胞内的基本细胞成分衰竭。虽然这种抗真菌作用与药物剂量相关,但那他霉素仍是作用明显的杀真菌剂。那他霉素在体外对革兰氏阳性菌和阴性菌没有作用。局部应用那他霉素可以在角膜基质层内达到有效浓度,但在眼内液中却不能达到。局部滴用5%那他霉素不可能全身吸收。如同其他多烯烃类抗生素,通过胃肠道吸收该药的量非常微小,兔滴用那他霉素的研究结果表明,在房水和血清中测不出该药物,但测量的敏感度不超过2mg/ml。
那他霉素滴眼液给药途径及局部毒性:
(1) 局部滴眼治疗敏感真菌引起的表浅角膜炎:5%那他霉素混悬液局部滴眼可十分有效地治疗曲霉菌和假丝酵母引起的表浅真菌性角膜炎,疗效优于1%和2.5%浓度组,而且没有增加眼部刺激性和毒性作用。那他霉素难溶于水,眼内渗透性差,不易被眼组织吸收。将那他霉素配制成混悬液,粘度高,使那他霉素容易粘附于溃疡表面,可较长时间保留在眼结膜囊内,而使药效延长。然而,那他霉素于深部或重度的溃疡却没有治疗效果。
(2) 结膜下注射治疗角膜深部真菌感染:结膜下注射250μg那他霉素,注射部位出现局部的刺激和球结膜水肿;真菌培养呈阳性,有特征性菌丝生长;分光光度计(灵敏度0.5μg/ml)测定结果在角膜和房水中未检出那他霉素。作者认为结膜下注射那他霉素,不能在角膜和房水内达到有效的抑菌浓度,从而不能有效地治疗角膜深部的真菌感染。并且由于那他霉素极不溶于水,妨碍了其被组织吸收,而被机体的防御系统作为一种外来物质并聚集巨大细胞、组织细胞和多形核白细胞对其进行吞噬。
(3) 前房内注射治疗真菌性眼内炎:随着给药剂量增加,眼部组织反应包括结膜充血、角膜水肿、前房水混浊和虹膜充血等的程度加重,而且缓解时间也随之延长。不同剂量那他霉素在眼内组织维持有效抑菌浓度的时间,中、低剂量组虹膜和房水平均为48小时,高剂量组可达到72小时;而在玻璃体内,中、高剂量组直至给药后6和12小时才测得药物浓度,但未达到有效抑菌浓度;晶状体则在整个测定时间点内未检出有药物存在。由于药物剂量依赖的眼毒性作用,以至于在实验开始阶段药物的毒性作用掩盖了治疗作用,甚至出现了高剂量组比低剂量组更高的致盲率(72.22%VS.33.33%),而且对部分兔眼的前房穿刺液进行真菌培养呈现阳性结果,综合试验结果,虽然那他霉素在虹膜和房水中可以达到有效的抑菌浓度且维持一定的时间,但是由于药物剂量依赖的眼毒性作用,不能明确前房内注射那他霉素治疗真菌性眼内炎的效果。
(4) 试验中分别注射了25、50、100、250μg/眼共四种剂量的那他霉素,结果发现:25μg/眼,虽然无视网膜毒性,但是不能有效地抑制真菌感染;50μg/眼,可有效地抑制真菌的生长,但却引起视网膜功能的丧失和虹膜麻痹;>50μg/眼,除了上述损伤,还可造成玻璃体萎缩、变性以及视网膜分离。此外,测定lOOμg/眼组和250μg/眼组的玻璃体和房水药物的浓度结果显示:两组在玻璃体可测得药物浓度的时间分别为72和96小时,有效抑菌浓度维持时间分别为48和72小时。但是如上所述,玻璃体内注射>50μg的那他霉素就会引起眼部分组织不可逆性的损伤;而房水和晶状体始终未测得药物的存在。综合结论,通过玻璃体内注射那他霉素来治疗真菌性眼内炎尚不可取。
(5) 静脉注射治疗真菌性眼内炎:给每只试验兔注射5mg/kg或10mg/kg的那他霉素3周内,玻璃体和房水内均未测得明显的药物浓度。尽管那他霉素本身具有的肝、肾和内分泌腺毒性,但是在该实验中并未发现眼和视网膜毒性。然而所有接种念珠菌的兔眼真菌培养阳性。从试验结果可以得出,由于那他霉素静脉内给药,具有较大的系统毒性且不能在眼组织内达到有效的药物浓度,因此通过静脉内给药的方式也是不足以治疗真菌性眼内炎的。
眼局部滴用那他霉素滴眼液虽比全身用药安全可靠,不会出现静脉给药引起的肝脏、肾脏、心肌和内分泌腺等严重的全身不良反应,但仍有可能出现偶发的眼部副作用,如异物感,刺激、疼痛;瘙痒感;结膜轻度充血、浮肿;角膜上皮轻度糜烂等。这些副作用多为一过性的轻微的反应,并不影响疗效,且无后遗症。那他霉素滴眼液在百济新特药房购买,有药师指导用药更安全有效。