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青光眼常规用药
抗青光眼药物对结膜杯状细胞功能的影响
来源: 中国实用眼科杂志 作者:李会琳 浏览:
发布时间:2009/9/27 9:28:00
【摘要】
青光眼
病人长期局部应用抗青光眼药物,可引起眼表结构和功能性改变。此文重点说明眼结膜杯状细胞的功能;抗青光眼药物的影响机制。文中特别提示,随抗青光眼药物的不断更新,在关注药效同时,应尽量注意预防其副反应。
杯状细胞是单细胞黏液腺,在结膜内分散分布在结膜上皮细胞之间,其分泌功能受神经、体液、炎症因子的调控和影响。现就抗青光眼药物对杯状细胞的功能和黏蛋白分泌的影响综述如下。
结膜杯状细胞的功能
杯状细胞主要功能是合成、储存和分泌黏蛋白。它们广泛存在于机体组织,如:鼻黏膜、气管、支气管、细支气管、小肠、结肠黏膜和胰腺导管黏膜中。结膜是一种由数层无角化、复层鳞状上皮组成的上皮组织,杯状细胞是高度分化的上皮细胞,分散存在于结膜表层的复层鳞状上皮内。泪液覆盖于其表面,起润滑、湿化和保护其下上皮的功能。泪膜最内层为黏液层,主要由结膜杯状细胞分泌的分泌型粘蛋白组成,与深层角膜和结膜上皮细胞表达的跨膜黏蛋白结合。增强角膜的湿化功能,为疏水的角膜和水性泪液之间提供一个接触的界面。覆盖于角膜前表面,提供了一个透明、光滑的光学界面,可吸附IgA,阻止微生物的侵人,阻隔表面碎屑和有毒物质接触眼表。
泪液粘蛋白层对眼表健康的维持非常重要,而黏蛋白主要由结膜杯状细胞分泌,也有少部分来自角膜上皮和结膜的复层鳞状上皮(也称之为黏蛋白的第2分泌系统)。泪液黏蛋白的功能与黏蛋白的量及黏蛋白的结构有关,而结膜杯状细胞是合成、储存、分泌黏蛋白的主要细胞,因此结膜杯状细胞功能改变必将影响泪液黏蛋白的含量和结构,继而影响泪膜功能,出现一系列眼部症状。
影响机制
抗青光眼药物对眼表的影响可以概括为防腐剂对眼表的影响和药物本身对眼表的影响。
1.防腐剂对眼表的影响
滴眼剂中常用的
防腐剂为0.01%氯化苯甲烃胺( Benzalkonium Chloride BAC)在眼部
转化非常缓慢,季胺盐分子滴用后可在眼组织中存留168h。
(1)炎症机制:长期使用抗青光眼药物在结膜可出现结膜杯状细胞减少,上皮下胶原沉着增加,结膜固有层巨噬细胞、纤维细胞、淋巴细胞和肥大细胞增多,泪膜黏液层减少。亚临床炎症也被大量报道:结膜上皮和上皮下炎症细胞浸润,同时有结膜上皮细胞炎症因子表达增强。这些改变大多数学者归因于滴眼液中防腐剂的毒副反应。动物试验和患者结膜组织活检发现,结膜的这些改变出现在含有防腐剂的β-受体阻滞剂滴眼剂,而在不含防腐剂的β-受体阻滞剂中不出现或改变
较轻。
在正常眼表,结膜上皮细胞表
达IL-l 、IL -6 、IL -8 、TNF-α的mRNA , T-细胞调控、激活这些因子的表达和分泌,
结膜炎
症诱导其高水平表达。而ICAM -1 和HLA -DR在正常结膜无表达。在含防腐剂的β-受体阻滞剂治疗组IL-l 、IL -6 、IL -8 、TNF-α表达明显增高,HLA-DR 和ICAM-l 出现表达,尤其是联合两种或两种以上药物治疗者更明显。不含防腐剂的β-受体阻滞剂治疗组仅有轻微的变化。这些炎症因子的改变与sjogren 综合征患者的眼表改变类似。至于炎症因子高表达是防腐剂的毒性作用直接刺激引起,还是炎症反应的继发改变,尚需进一步的
研究。
(2)细胞凋亡机制:一些研究报道,高浓度的BAC 引起结膜细胞坏死,低浓度的BAC 诱导细胞凋亡增加。凋亡即细胞程序性死亡,凋亡的具体机制尚不清楚,有几个家族的蛋白酶参与细胞凋亡,最为突出的是半胱天冬蛋白酶。有关半胱天冬蛋白酶的作用有几种不同的说法:一是细胞因子与细胞表面受体结合诱导的凋亡如:Fas 或TNF-R,是半胱天冬蛋白酶专一控制的途径;二是线粒体机能障碍,此在凋亡过程中发生,能引起细胞色素C释放入胞浆,在胞浆中与细胞凋亡活化因子(A paf - 1)结合,活化半胱天冬蛋白酶。还有细胞毒细胞产生的穿孔素和粒酶B也能激活半胱天冬蛋白酶的阶连反应。氧化应激也在凋亡过程中起作用。此外,GSH(
还原型谷胱甘肽
)池衰竭也被认为是细胞死亡的效应机制,在相关系统伴随有ROS(细胞内活性氧)的产生。在Debbasch等的研究中发现局部滴用不同浓度(0.0001%~0.01 % ) BAC和(或)BAC+唾吗心安,15min后观察可见H2O2和超氧阴离子增加、GSH 减少、线粒体机能异常、线粒体跨膜电位消失、核染色质凝聚。如果这种改变比较缓和,则细胞还有时间活动进人程序性死亡,改变剧烈则导致细胞坏死。结膜杯状细胞凋亡增加,最终会导致黏蛋白分泌的减少。
2.
药物有效成分对眼表的影响
抗青光眼药物降低眼内压的机制部分是针对眼组织的交感神经或副交感神经受体的激动和(或)抑制发挥作用的。药物滴人结膜囊,在穿透眼表到达靶组织降低眼内压的同时,也会与眼表细胞的神经受体结合而影响其功能。
(l)结膜的神经支配和杯状细胞的神经受体:有许多研究报道了结膜的神经支配(兔子,猫, 和猴子),人结膜固有层有着丰富的丛状感觉和交感神经网。感觉神经来自眼睑感觉神经分支(鼻睫神经、泪腺神经、和眶下神经)和睫状神经分支,起源于第5脑神经三叉神经的眼支;交感神经是支配眼动脉交感神经丛的小分支。Ruskell在人和短尾猴结膜发现,结膜副交感神经来自面神经的副交感神经分支。这些神经分支发出神经末梢分布于杯状细胞周围,在兴奋刺激下释放神经递质,调节细胞功能。Yolanda 等采用蛋白印迹法证明人结膜杯状细胞膜含有M1、M2、和M3毒菌碱样受体及α1、β3,肾上腺素能受体。此外,还发现有VIP2型受体( VIPR2s )存在于杯状细胞, VIP(一种肽能副交感神经递质)可以刺激猫结膜上皮分泌黏蛋
白。
此外,有研究发现具有拟胆碱能作用的促细胞分裂素蛋白激酶(MAPKs)可诱导猫结膜组织黏蛋白的分泌,在结膜杯状细胞膜上还含有EGF受体。这些受体的存在对杯状细胞的调节作用和调节机制虽然还不清楚,但可以肯定其参与了结膜杯状细胞的分化、发育和黏蛋白分泌功能的调节。
研究表明,结膜杯状细胞分泌黏蛋白的模式与以往知道的其他大多数细胞的分泌是不同的。杯状细胞分泌黏蛋白是一种定浆分泌的形式,在兴奋刺激下分泌颗粒的全部(或绝大多数)排出。相反,部分分泌只占很小的百分比。如果所有杯状细胞在接受刺激后都分泌黏蛋白颗粒,那么结膜的黏蛋白供应会很快衰竭。因此,在正常情况下,结膜杯状细胞分泌黏蛋白是在刺激下分级分泌的,参与分泌的细胞数量和细胞排出分泌颗粒的多少是受到严格控制的。外源性的受体激动剂和(或)抑制剂必然会影响杯状细胞功能,影响眼表黏蛋白的量和结构,影响泪膜功能。
(2)药物对结膜杯状细胞的作用机制:① 非选择性β-受体阻滞剂:首先受到关注的是β-受体阻滞剂的角膜表面局麻作用,但是它还作用于结膜杯状细胞的β-受体,抑制杯状细胞cATP 水解,杯状细胞合成黏蛋白功能降低。② 拟胆碱能药物:外源性的拟胆碱能药物(甲酸胆碱,一种乙酸胆碱类似物)可通过M1、M2 、M3胆碱能受体发挥胆碱能作用,在结膜杯状细胞,拟胆碱能药物通过M1、M2 、M3毒菌碱样受体转活ECFR,作用于MAPK 导致黏蛋白分泌。EGF 和拟胆碱能药物可能是通过与受体结合激活P42/P44 MAPK (促细胞分裂素蛋白激酶)诱导杯状细胞分裂、发育,促进黏蛋白的分泌。MPAK 又通过Ca
2+
尹和PKC 反作用于生长因子。EGF 可能是通过刺激分化、迁移和增殖,而拟胆碱能是刺激分泌和肌收缩产生作用的。③α
2
-受体激动剂对眼表的影响至今未见报道,在人结膜杯状细胞膜上未分离出α
2
-肾上腺素能受体,它对结膜杯状细胞的功能尚需进一步研究。患者
干眼症
状的出现除泪液量不足外,还与泪液成分改变有关,上述这些因素在影响结膜杯状细胞数量的同时,伴有杯状细胞功能变化,分泌黏蛋白量的改变,黏蛋白的结构也发生改变。对黏蛋白的分子生物学测定表明,在干眼症患者,黏蛋白分子之间通过半胱氨酸残基之间的二硫键相互交连聚集,黏蛋白MUC5AC 分子由富唾液酸糖基变为富硫酸糖基,泪液黏液层中的黏蛋白MUC5AC与眼表上皮细胞膜跨膜黏蛋白MUCI, MUC4 和MUC16 的结合障碍,导致泪膜不稳,出现干眼症状。但这些改变的具体机制还需进一步的研究。
试验和流行病学显示随着抗青光眼药物的应用,青光眼滤过手术的有效性逐渐降低。这与药物治疗引起的结膜炎症和结膜纤维化有关。Souchier 等的研究中提示:TFFI和MUC5AC 的分泌可能是对长期局部药物治疗的一个缓和的反应,它们表达的增加可能是青光眼手术成功的一个有利因素;而HLA-DR 的表达则可能是危险因素。
结语
抗青光眼药物不断更新,在关注其疗效的同时也应尽量避免其毒副反应。从而更大程度地提高患者的满意度,提高患者的生活质量。
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