甲氧沙林片为治疗白癜风的国家基本药物。临床上应用的片剂、酊剂等传统剂型在长期使用后,易产生较严重的不良反应。实验已证实,甲氧沙林脂质体凝胶剂以其可生物降解,皮肤靶向性强的特点,可减少药物全身吸收所带来的不良反应,具有较好的皮肤靶向性和缓释作用,且对实验性白癜风疗效明显优于同剂量的8-MOP酊剂及普通凝胶剂。此次试验的目的是考察透皮吸收促进剂对甲氧沙林片体外透皮作用的影响。
皮肤角质层是药物经皮吸收的主要屏障和限速部位,但脂质体能否顺利完全的透过皮肤角质层目前仍存有疑问。而透皮促进剂能够增加药物的经皮渗透能力,减少时滞,提高药物生物利用度。因此,本文根据预试验结果并参考有关文献,将氮酮和丙二醇按1:1(质量比)的比例混合,研究其对甲氧沙林片经皮渗透性的影响,为进一步完善甲氧沙林片制剂提供实验依据。
通过的方法方法分别制备无透皮促进剂的甲氧沙林片及以1%(ω)氮酮和1%(ω)丙二醇为透皮吸收促进剂的甲氧沙林片。采用Franz扩散池,以离体小鼠皮肤为透皮屏障,用高效液相色谱法测定体外接受液中甲氧沙林(8-MOP)的含量,计算其累积透皮释药量(Q),并将数据进行释放动力学模型拟合。结果样品凝胶体外释药符合Higuchi方程,不含透皮吸收促进剂的LMOP凝胶:Q=79.65t1/2+27.99;含透皮吸收促进剂的LMOP凝胶:Q=117.39t1/2+34.37,显示后者的渗透作用更好。
实验全部选择雄性昆明小白鼠可便于取皮操作及结果数据的平行。同时,以高效液相色谱法为离体鼠皮建立了可靠的体外测定方法,使其避免了因长时间浸泡于接受液中,皮肤蛋白质的脱落,溶解而造成接受介质混浊导致的测定干扰,从而保证了较好的基线分离。体外透皮实验中水浴设定的温度(32±0.5)℃系最接近正常人体表皮的温度。实验中PBS的pH值设定在6.5,一方面是由于该值更接近人体皮肤的pH值,另一方面是由于8-MOP中所含不饱和内酯在pH=6.5时最稳定,水解常数最小。因此,以PBS(pH6.5)为水合介质制备脂质体可使脂质体凝胶中的8-MOP保持在最稳定的范围内。同时,以含30%(φ)乙醇的PBS为透析介质可增大8-MOP的溶解度,有利于药物浓度的测定。
本实验凝胶为骨架控释制剂。透皮促进剂要先从基质缓慢扩散至皮肤表面,然后与角质层发生作用,其扩散速率为影响药物渗透的重要因素。氮酮分子直接分配介入角质层的双分子脂质体中,从而破坏其有序叠集排列,导致结构松散,流度增加,使药物分子易于转运,具有较强的透皮促进作用。丙二醇作为促渗剂在单独应用时促渗作用并不明显,并且在较高浓度下随着丙二醇黏度的增加,反而会出现阻滞药物扩散的现象。而丙二醇与氮酮合用则能够产生协同透皮吸收作用:一是由于丙二醇在类脂极性基团之间的亲水区域分布,使氮酮容易分配进入细胞间部位;此外,丙二醇还可以促进药物通过细胞内途径转运,并因此提高氮酮的促进作用。本实验结果显示:含1%(AZ+PG)的甲氧沙林片(E)与不含透皮吸收促进剂的甲氧沙林片(D)比较,体外透皮时滞明显缩短,其连续稳态释药促透作用显著。