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维乐命适应症】
奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此,奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇,应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平,新生儿在出生后72小时内亦只需口服单剂量奈韦拉平。
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维乐命用法用量】
成人患者:在最初14天,奈韦拉平的推荐剂量为每日1片,每片200mg(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)。导入期后用法为每日2次,每次1片,并同时使用至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物。对于那些合用药,应遵循其推荐剂量并且应对这些药物进行监控。儿童患者:对于2个月到8岁的儿童,本药的口服推荐剂量是用药初始2周按4mg/kg,一天1次给药,之后为7mg/kg,一天2次给药。对于8岁和8岁以上的儿童患者,推荐剂量为初始2周按4mg/kg,一天1次,之后为4mg/kg,一天2次。任何患者每日用药总剂量不得超过400mg。预防HIV母婴传播:对于将马上分娩的孕妇,本药的推荐剂量是口服单剂量200mg,新生儿在出生后72小时内,按2mg/kg单剂量口服用药。应告知患者按照处方剂量每日服用本药的必要性。如果漏服药物,患者应尽快服用下一次药物,但不要加倍服用。若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹,应该停药。如果在导入期14天内,剂量为200mg/天时出现皮疹,则患者的用药剂量不再增加,直至皮疹消失。如果患者出现中度或重度肝功能异常(不包括GGT),应停止使用奈韦拉平,直至肝功能恢复至基础水平。之后,奈韦拉平应从200mg/天重新开始给药,进一步观察,然后谨慎地增加剂量到200mg/次,每日2次。如果再次出现中度或重度肝功能异常,奈韦拉平应该永久停药。如果患者停用奈韦拉平超过7天,应按照给药的原则重新开始,即200mg药物,每日1次导入,之后每次200mg,每日2次。
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维乐命注意事项】
应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物,患者应该尽快服用下一次药物,但不要加倍服用。患者在应用奈韦拉平前和用药期间的适当间隔应进行临床生化检查,包括肝功能检查。
本药治疗后的初始8周是很关键的阶段,对患者情况需进行严密的监测,及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应(包括Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死溶解)或严重的
肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求,尤其是在14天导入期时。
应用奈韦拉平治疗的患者中曾产生过严重的及危及生命的皮肤反应,包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、毒性表皮坏死溶解(TEN)、以皮疹、全身症状和内脏受损为特点的高敏反应。对于应用本药治疗初始8周内的患者应严密观察。如果患者出现单独的皮疹应严密监测。对于产生严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水疱、口腔损害、
结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适),包括Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死溶解的患者必须永久性终止用药。对伴有全身症状皮疹的高敏反应患者,包括内脏病变,如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者,必须停用本药。
应告知患者皮疹是本药的主要毒性作用。因导入期可以降低皮疹的发生率,故此阶段是必要的。大多数与奈韦拉平相关的皮疹是在用药初始6周内发生的,因此,应严密监测此阶段有无皮疹的发生。若患者在导入期出现皮疹,应不再增加用药剂量,直至皮疹消失。
本药初始14天内同时服用泼尼松(40mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹发生率,反而可能增高在服用本药初始6周内皮疹的发生率。出现严重皮肤反应的危险因素包括在导入期没有遵从使用剂量,在导入期应每天服用200mg,另外,在第一次出现症状到就医间隔较长可能增加更加严重皮肤反应的危险性。
任何患者出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水疱、口腔损害、结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适)应停药并去就医。对这些患者禁止重新服用本药。
如果出现伴有全身症状的皮疹的高敏反应,如发热,关节痛,肌痛和淋巴结病变,包括内脏病变,如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏和肾功能障碍,应永远停止使用奈韦拉平而不能重新使用。肝脏反应:在应用本药治疗的患者中曾出现过严重的或威胁生命的肝脏毒性,包括致死的暴发性肝炎。在本药治疗初始8周内有报道患者发生严重的肝炎和肝衰竭,但有一些患者较迟出现。
通常,在抗病毒治疗开始时就出现ASAT或ALAT水平升高,那么抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高,应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者本药主要的毒性作用是对肝脏的作用,因此在服用奈韦拉平初始2个月内要密切观察该作用。应告知患者若出现肝炎的前驱症状,应立即就医。
肝脏监测:已报道一些患者在开始服用本药后的几周内出现肝功异常。有较多无症状的肝脏转氨酶升高的报道,但这种情况不是使用本药的禁忌症。无症状的GGT水平升高也不是继续治疗的禁忌症。用药期间,特别建议每隔一段时间,在适合患者临床需要的时候监测肝功,尤其在治疗的初始2-3月内。以后可以延长监测间隔。医生和患者应该警惕肝炎的前驱症状或体征,如厌食、恶心、黄疸、胆红素尿、无胆汁粪(灰白便)、肝大或肝压痛。
如果出现这些症状和体征,应指导患者就医。如果ASAT或ALAT超过正常值上限2倍,那么在定期临床随访期间应更经常监测肝功。如果ASAT或ALAT升高超过正常值上限5倍,应立即停用奈韦拉平。如果ASAT和ALAT恢复基础水平,患者可以重新使用本药,开始的剂量是每天200mg,应用14天,然后每天400mg。如果肝功又很快出现不正常,应永久停药。
如果发生临床肝炎,特征包括厌食、恶心、呕吐、黄疸及实验室结果不正常,如中度或严重的肝功不正常(除GGT外),必须永久停药。对由于服用奈韦拉平而致临床肝炎需要终止治疗的患者,不应再重新服用奈韦拉平。
其它注意事项:本药与其它抗逆转录病毒药物合用时,曾有以下事件报道:贫血、胰腺炎、外周神经病变和血小板减少。这些事件通常与其它抗逆转录病毒药物有关。本药与这些药物合用时,可能发生以上事件,但与使用本药应无关联。接受奈韦拉平或其它任何抗逆转录病毒药物治疗的患者,均可能继续发生机会性的感染和HIV相关疾病,因此,这些患者仍然需要具有对HIV相关性疾病治疗有经验的内科医生进行密切的临床观察。目前对于本药的长期疗效尚不清楚。奈韦拉平治疗并未显示可以减少HIV-1传染给其他人的危险性。奈韦拉平主要在肝脏代谢,奈韦拉平代谢物主要由肾脏清除。
药代动力学结果显示,对于中度和重度肝功能不全的患者应谨慎使用本药。对于正在做透析的肾功能不全的患者,药代动力学结果显示在每次透析治疗后增加200mg剂量的本药治疗,有助于抵消透析对奈韦拉平的清除作用。但是,CLcr≥(greaterthanorequalto)20mL/分钟的患者不需要调整本药的剂量。使用奈韦拉平的妇女,不应采取单独使用口服避孕药或其它调整激素水平的方法来进行避孕,这是因为奈韦拉平可以降低这些药物在血浆中的浓度。并且,在使用本药治疗期间,如果利用口服避孕药来调节激素水平,应监测激素治疗的效果。对于驾车和操作机器的影响尚无服用奈韦拉平对驾车和操作机器的能力影响的特殊研究。但是有应用本药的治疗中出现嗜睡的报道,因此若在服用本药时出现此症状,应停止此类活动。孕妇及哺乳期妇女用药受孕大鼠及兔的生殖研究中,未发现致畸作用。大鼠应用奈韦拉平,应用剂量所达到的曲线下面积超过人体临床用量的50%所达曲线下面积时,其胚胎重量明显下降,但对母体及胎仔发育无影响。对妊娠妇女尚缺乏合适的、对照的治疗HIV-1感染的研究。仅在用药潜在益处大于用药可能造成的胎儿危害时,才考虑孕妇使用本药。本药预防HIV母婴传播作用已被证实是安全有效的。用药方法为孕妇分娩时口服200mg单剂量本药,新生儿在出生后72小时内按2mg/kg剂量口服本药。从一项正在进行中的药代动力学研究(ACTG250)的初步结果看,对于10位HIV-1感染的孕妇在分娩前平均5.8小时开始单次服用本药100mg或200mg,奈韦拉平能够通过胎盘并且存在于乳汁中。建议HIV感染母亲不要给她们的婴儿哺乳,以避免产后传染给婴儿HIV,与此一致,若孕妇曾接受奈韦拉平治疗,应停止哺乳。药物相互作用奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶(CYP3A,CYP2B)的诱导剂,其它主要由CYP3A,CYP2B代谢的药物在与本药合用时,奈韦拉平可以降低这些药物血浆浓度。因此,如果一个患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗,若开始合用本药,前者药物剂量需要调整。核苷类逆转录酶抑制剂:当奈韦拉平与叠氮胸苷(zidovudine),去羟肌苷(didanosine)或扎西他宾(zalcitabine)合用时,不需调整这些药物的剂量。从两组以叠氮胸苷(zidovudine)治疗为背景治疗的研究中(n=33),可得到叠氮胸苷(zidovudine)的综合数据,其中HIV-1感染的患者单独接受奈韦拉平(400mg/天)治疗,或奈韦拉平合用去羟肌苷(200-300mg/天),或奈韦拉平合用扎西他宾(0.375-0.75mg/天)的治疗,试验结果奈韦拉平对叠氮胸苷药-时曲线下面积(AUC)的下降无显著作用,为13%;对叠氮胸苷Cmax上升无显著作用,为5.8%。叠氮胸苷对奈韦拉平的药动学无影响。另一交叉研究表明奈韦拉平对去羟肌苷(n=18)或扎西他宾(n=8)的稳态药代动力学均无影响。对25例HIV感染的患者,应用奈韦拉平、奈非那韦(70mgtid)和斯泰夫丁(30-40mgbid)治疗36天的临床试验结果显示,斯泰夫丁的AUC或Cmax无统计学显著变化。另外,对90名接受
拉米夫定加奈韦拉平和另一组是奈韦拉平加安慰剂治疗的患者进行人群药代动力学研究,结果显示拉米夫定表观清除率和分布容积无改变。这表明奈韦拉平对拉米夫定的清除无影响。蛋白酶抑制剂:以下试验中,本药用药方法按照200mg,每日1次,共2周。之后,200mg,每日2次,共28天。沙奎那韦:一项临床试验(31例)中,HIV感染的患者服用奈韦拉平和沙奎那韦(硬胶囊600mg,每日3次)。结果表明二者合用导致沙奎那韦AUC平均下降24%(P=0.041),但奈韦拉平血浆浓度无明显变化。由于相互作用,导致沙奎那韦AUC下降,可能进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降,两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。利托那韦:当本药与利托那韦合用时,不需调整剂量。临床试验(n=25)表明,HIV感染患者同时接受奈韦拉平和利托那韦(600mg,每日2次,采用剂量渐增的用药方案)治疗,两者血浆浓度均无明显变化。茚地那韦:临床试验(n=25)表明HIV感染患者接受奈韦拉平和茚地那韦(800mg,8小时一次)治疗,茚地那韦AUC平均下降28%(P<0.01),而奈韦拉平血浆浓度无明显变化。对于奈韦拉平和茚地那韦合用的潜在相互影响,还没有肯定的临床结论。奈韦拉平与茚地那韦合用时,当奈韦拉平剂量为200mg,每日2次时,茚地那韦剂量可考虑增加到1000mg,每8小时一次。但是,目前尚无资料显示给予茚地那韦1000mg,每8小时一次,加奈韦拉平200mg,每日2次与茚地那韦800mg,每8小时一次,加奈韦拉平200mg,每日2次,两方案的短期或长期抗病毒作用有何不同。奈非那韦:一项36天的临床试验(n=25)表明,应用本药,奈非那韦(75mg,每日3次)和d4T(30-40mg,每日2次)的HIV感染患者,在合用本药后,奈非那韦的药代动力学参数没有统计学上显著变化(AUCXxX4%,CmaxXxX14%和Cmin-2%)。与以前的资料相比,奈韦拉平的药物水平无变化。当本药与任何蛋白酶抑制剂合用时,尚无安全性降低的报道。酮康唑(Ketoconazole):奈韦拉平200mg,每日2次,和酮康唑400mg,每日1次合用时,有关酮康唑药代动力学参数明显降低(AUC平均下降63%,Cmax平均下降40%)。同一试验中,与以前的资料相比,酮康唑可使奈韦拉平的血浆水平上升15-28%。
因此,酮康唑和奈韦拉平不应合并用药。奈韦拉平对伊曲康唑(itraconazole)的影响尚不清楚。虽然尚无药物相互作用的试验,但从肾脏排泄的抗真菌药物(如氟康唑)可代替酮康唑。CYP同功酶诱导剂:在一个开放性研究中(n=14),本药对利福平的稳态药代动力学参数Cmax和AUC无显著影响。相反,同以前的资料相比,利福平可显著降低奈韦拉平的AUC(-58%)、Cmax(-50%)和Cmin(-68%)。当奈韦拉平和利福平合用时,目前尚无足够的资料对所需剂量调整进行评估。利福布丁:奈韦拉平200mgbid,合用利福布丁300mgqd(如果患者同时接受ZDV或蛋白酶抑制剂治疗,利福布丁150mgqd),结果显示利福布丁的浓度没有显著变化(AUC平均升高12%,Cminss平均下降3%),Cmaxss显著增高(20%)。活性代谢产物25-O-desacetyl-利福布丁的浓度没有显著变化。在同样的研究中,同以前资料相比,利福布丁可使奈韦拉平的系统清除率有明显的增高(9%)。这些变化无重要临床意义。同时服用奈韦拉平和利福布丁是安全的,不需要调整剂量。不推荐患者同时服用本药和St.Johnwort或含St.Johnwort的产品,因为有报告显示St.Johnwort和其它抗病毒药物之间有相互作用。服用St.Johnwort的同时服用非核苷逆转录酶抑制剂,包括奈韦拉平,可降低非核苷逆转录酶抑制剂的浓度,可能影响本药的药效而失去抗病毒作用,并可使病毒产生对奈韦拉平或其它非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性。CYP同功酶抑制剂:奈韦拉平和克拉霉素的药物相互作用研究结果表明,药物合用时,克拉霉素的AUC(-30%)、Cmax(-21%)和Cmin(-46%)显著降低,而克拉霉素的活性代谢物14-OH克拉霉素的AUC(58%)和Cmax(62%)显著升高。奈韦拉平的Cmin(28%)显著升高,AUC(26%)和Cmax(24%)非显著性升高。这些结果提示当两药合用时,两药的剂量不需调整。对参加本药临床试验患者的亚人群分析中,接受甲氰米胍(cimetidine,n=13)治疗的患者,奈韦拉平的稳态谷值血浆浓度上升(7%)。口服避孕药:奈韦拉平200mgbid,与单剂量含有0.035mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0mg炔诺酮(Ortho-Novum1/35)的口服避孕药同时服用时,与以前单独服用奈韦拉平血浆浓度比较,服用28天奈韦拉平后,17a-EE的AUC显著下降(29%)。EE的平均残留期和半衰期显著缩短。炔诺酮的平均AUC显著降低(18%),平均残留期和半衰期没有改变。如果合并应用奈韦拉平,口服避孕药的剂量能够调整到对除避孕以外的适应症治疗(如子宫内膜异位症)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕药,很可能避孕失败。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女,建议使用其它方式避孕(如药具避孕)。患者口服避孕药用以调节激素水平时,若合服奈韦拉平,应对前者进行监测。
其它资料:利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明,奈韦拉平羟化代谢产物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、利福平和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平羟化代谢产物的形成,尚无相关的临床试验。应注意到,当与本药合用时,作为CYP3A和CYP2B6的底物的药物的血浆浓度可下降。基于对美沙酮代谢机制的了解,奈韦拉平可通过增加肝代谢而可能降低美沙酮的血浆浓度。据报道,同时应用本药和美沙酮治疗的患者曾出现戒断综合征。因此,美沙酮维持给药的病人合用本药时,建议仔细观察戒断综合征征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。药物过量尚无已知的奈韦拉平解毒药。
有报道过量使用奈韦拉平剂量每日800-1800mg长达15天,患者出现水肿、结节性红斑、乏力、发热、头痛、
失眠、恶心、浸润性肺炎、皮疹、眩晕、呕吐和体重下降。
在停用奈韦拉平后均好转。
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维乐命性状】
片剂为白色片剂。
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维乐命批准文号】
注册证号H20090156
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维乐命生产企业】
企业名称:BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG【
维乐命禁忌症】
对奈韦拉平或者本药的任何赋形剂具有临床明显过敏反应的患者应禁用。对由于严重皮疹,皮疹伴全身症状,过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而永久中断本药治疗的患者不能重新服用。在服用本药期间,继往出现ASAT或ALAT超过正常值上限5倍,重新应用本药后迅速复发肝功不正常的患者应禁用。