【摘要】决奈达隆是一种化学结构与胺碘酮相似的新的抗心律失常药物。2011年美国版和2010年欧洲版心房颤动指南均推荐决奈达隆用于心房颤动的治疗。决奈达隆的疗效虽然不如胺碘酮,但不良反应及耐受性明显好于胺碘酮,无甲状腺毒性、肺毒性和眼毒性,致心律失常的可能性也很低。决奈达隆的不良反应主要是消化系统反应(腹泻、恶心和呕吐等、循环系统反应(致尖端扭转型室速、心动过缓、心血管不良事件死亡率升高等)、升高血清肌酐水平及头晕、头痛等神经系统不良反应。决奈达隆与其他药物的不良相互作用主要涉及经CYP450 3A4 和CYP450 2D9代谢(诱导剂和抑制剂)的药物。决奈达隆的不良反应及药物相互作用值得心血管内科临床医生重视。
决奈达隆(dronedarone)是一种新的抗心律失常药物,其化学结构与胺碘酮相似,但分子中不含碘原子,胺碘酮分子中的二乙氨基变为二丁胺基,乙氧基变为丁氧基,并且在苯并呋喃母核上增加了一个甲基磺酰胺基。因此,决奈达隆的脂溶性降低且半衰期缩短(由胺碘酮50 d降至25~30 h),器官的毒性反应也相应降低,比如无甲状腺、肺毒性和眼毒性,致心律失常的可能性也很低。2011年美国版和2010年欧洲版心房颤动指南均推荐决奈达隆用于心房颤动的治疗。本文就决奈达隆的不良反应与药物相互作用的英文文献进行综述,以期为临床安全合理用药提供参考。
1 不良反应
1.1 消化系统 根据Hohnloser等在4628例心房颤动患者中的研究,决奈达隆组(2 301例) 胃肠不良事件的发生率(26.2%,600例) 明显高于安慰剂组(22.0%,508例;P<0.001)。其中,腹泻的发生率分别为9.7%(223例) 和6.2%(144例;P <0.001); 恶心的发生率分别为5.3%(122例)和3.1%(72例,P<0.001)。决奈达隆还可引起呕吐(1.1%)、腹痛和消化不良等胃肠道反应。但是,决奈达隆的胃肠道反应发生率(20%)略低于胺碘酮(25%)。决奈达隆的胃肠反应呈剂量依赖性:400 mg,bid致停药的发生率为1.3%;800 mg,bid为11.3%。
决奈达隆还可引起肝损害。美国FDA已接到数例决奈达隆致肝损害和肝衰竭的病例报告,其中包括2例上市后急性肝衰竭需要肝移植的病例。2例近70岁的女性间歇性和阵发性心房颤动患者,使用决奈达隆之前肝血清转氨酶正常,用药4.5和6个月后发生无力、黄疸、凝血功能障碍、转氨酶升高、高胆红素血症、腹痛等肝衰竭症状,最终行肝移植。肝移植前无其他肝衰竭病因,对切除的肝组织活检显示广泛性肝细胞坏死。此2例不良事件是因免疫性机制参与还是决奈达隆的直接肝毒性所致肝衰竭不得而知。
1.2 泌尿系统 决奈达隆的泌尿系反应主要是使肾肌酐清除率降低,导致血清肌酐浓度升高。
Tschuppert 等在12名健康男性受试者中进行的随机、交叉、安慰剂对照的双盲研究中发现,与安慰剂比较,用药d 7,决奈达隆(400 mg,bid)使肾肌酐清除率降低17.7%(95% CI:-31.7,-0.9;P<0.04),N-甲基烟酰胺(NMN)清除率降低17.0%(95% CI:-31.58,0.65; P<0.06),而sinistrin(经肾小球滤过而清除)和对氨基马尿酸盐(PAH)的清除率无明显变化。在心房颤动患者中也观察到决奈达隆可使肾肌酐清除率降低、血清肌酐浓度升高,发生率约为2.4%~4.7%。
虽然在健康受试者及患者中进行的I~Ⅲ期临床研究发现,决奈达隆可使血清肌酐降低10% ~51%,但却无肾结构性损害的临床和实验室证据,且这一现象是可逆的,停药后迅速恢复至治疗前水平。肾肌酐清除率降低的机制可能与西咪替丁和胺碘酮类似,部分抑制涉及肌酐和NMN分泌的肾阳离子转运系统,而对肾小球滤过率则无影响。提示决奈达隆与处置途径相同的药物可能存在药物相互作用,但目前未见相关报道。
1.3 心血管 决奈达隆具有多种药理作用,比如多离子通道阻滞作用、抗肾上腺素受体作用、抗心室颤动和血管扩张作用。决奈达隆可同时作用于快通道和慢通道(Ikr和Iks),因而可能具有更好的心脏安全性和低致尖端扭转型室性心动过速(TdP,罕见的心脏不良反应) 作用。动物(犬)实验发现决奈达隆致TdP风险增加。但目前临床仅发现1例66岁老年女性在决奈达隆临床试验时发生TdP,致患者入住ICU除颤器除颤。
与胺碘酮相似,决奈达隆也可致QT间期延长,发生率为1.7%~28%,明显高于安慰剂组的发生率(0.6%,P<0.001)。QT 间期延长似与剂量有关,400 mg,bid 极少见QT间期延长,而800 mg,bid 不但胃肠反应多见,且QT间期延长多见。
值得心血管内科临床医生注意的是,决奈达隆可能通过负性肌力作用而使心力衰竭恶化。因大规模临床试验将NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者排除在外,导致决奈达隆在治疗伴心衰的心房颤动或心房扑动患者中的不利影响难以评价。K?ber等在包括627例NYHA心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级的患者中进行的双盲、随机、对照试验表明,决奈达隆组(310例) 的死亡率(8.1%,25例)高于安慰剂组(317例)的死亡率(3.8%,12例,P =0.03),从而导致试验终止。决奈达隆组25例死亡患者的主要死因是心血管病症(24例,7.7%),而安慰剂组仅9例患者死于心血管病症(2.8%)。组间患者基线室壁运动指数(baseline wall-motion index)比较发现,决奈达隆组基线室壁运动指数<1.0的患者(144例)死亡14例(10.4%),而安慰剂组180例仅死亡4例(2.2%;危险比值:4.61;95% CI:1.53~13.9;P <0.04);而对于基线室壁运动指数≥1.0的患者,两组间的死亡率并无差异。因此,基线室壁运动指数能否作为决奈达隆抗心衰患者心房颤动或心房扑动治疗的纳入标准有待进一步研究。
研究表明,与使用决奈达隆相关的心动过缓的发生率(1.7%~3.5%)明显高于安慰剂(0.6% ~1.2%,P<0.001)。
1.4 皮肤及附件 决奈达隆的皮肤不良事件发生率10.3%(237/2291)明显高于安慰剂组(7.6%,176/2 313,P<0.001),其中皮疹发生率为3.4%(77/2 291),也明显高于安慰剂组的2.0%(47/2313,P = 0.006)。决奈达隆还可致瘙痒、湿疹、皮炎和过敏性皮炎等。
1.5 神经系统 决奈达隆可引起头晕、头痛、失眠、感觉异常等神经系统不良事件,但发生率与安慰剂组比较并无显著差异。
1.6 甲状腺 临床研究中,决奈达隆致甲状腺功能亢进(0.3%)和甲状腺功能低下(0.5%)的发生率明显低于胺碘酮(分别为3% 和2%~20%)。有趣的是,Singh等发现决奈达隆致甲状腺功能亢进的发生率(8.4% ,67/801)明显低于安慰剂组(14.1%,56/396,P = 0.002)。
1.7 其他 决奈达隆还可致呼吸困难、感染、咳嗽和虚弱等,但与胺碘酮不同,尚无决奈达隆致眼毒性和肺毒性反应(肺部症状、肺纤维化和间质性肺炎)的报告。
2 药物相互作用
决奈达隆主要经肝脏经细胞色素氧化酶450(CYP450)广泛代谢,既是CYP450 3A4的底物,也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6的中度抑制剂,同时又是P-糖蛋白的底物,可抑制药物的P-糖蛋白转运。因此,经CYP450 3A4和CYP450 2D6代谢、P-糖蛋白转运的药物均可能与决奈达隆发生相互作用。
值得注意的是,早期报告华法林与决奈达隆相互作用轻微,但最近Pogge 等报告1例72岁白种老年妇女由于植入起搏器、慢性心房颤动、高脂血症和骨质疏松而一直使用华法林、索他洛尔、阿托伐他汀和利塞膦酸钠,1年来国际标准化比值(INR)一直稳定在2.0~3.0,华法林剂量为每周25 mg。由于发生持续性心房颤动而将索他洛尔替换为决奈达隆(400 mg,bid), 10 d后INR 升至4.8,但未发生出血反应,将华法林剂量降至每周20 mg后的11个月内INR又稳定在2.0~3.0。
1例2004年接受肾移植的67岁男性患者一直接受由西罗莫司、霉酚酸酯和强的松组成的免疫抑制剂治疗方案。1年来西罗莫司的剂量和血浓度分别维持在5 mg•d-1和5~13.5 ng•mL-1。因腹泻住院发生心房颤动,给予决奈达隆(400 mg,bid)治疗3 d后西罗莫司谷浓度升至38.6 ng•mL-1,停用西罗莫司后6 d谷浓度降至7.8 ng•mL-1,此后西罗莫司剂量降至1 mg•d-1维持治疗。
与决奈达隆有或者可能有相互作用的药物见表1,供临床医生用药时参考。
3 合理使用决奈达隆的建议
3.1 禁用决奈达隆 ①NYHA心功能分级Ⅳ级的患者,或NYHA心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级且
近期因失代偿需住院的患者。②Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞,或未安装起搏器的窦房结功能紊乱的患者。③同时使用强CPY450 3A 抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等)及中度CPY450 3A 抑制剂( 如维拉帕米和硫氮酮)和柚子汁的患者。④合用QT间期延长药物或中草药制剂(如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、Ⅰ和Ⅲ类抗心律失常药和某些大环内酯类抗生素) 的患者。⑤基线校正QT间期>500 ms或PR间期>280 ms的患者。⑥严重肝功能不良者。⑦妊娠或有妊娠计划以及哺乳的女性。
3.2 决奈达隆相对禁忌 ①18岁以下的儿童(因没有证实其安全性和有效性)。②决奈达隆治疗期间出现新的心衰证据或原有心衰情况恶化的患者。已有在NYHA心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级心衰患者中,决奈达隆恶化已存心衰的报告。③低钾血症和低镁血症患者。④决奈达隆治疗后校正QT间期>500 ms的患者。⑤决奈达隆剂量以400 mg,bid为宜,疗效并不随剂量而增加,而不良反应则随剂量增加。⑥某些可延长QTc间期的氟喹诺酮类抗菌药物(如莫西沙星和左氧氟沙星等)与决奈达隆合用也属绝对或相对禁忌。⑦决奈达隆可降低辛伐他汀和美托洛尔的清除率,可列为相对禁忌。
3.3 联合用药 ①地高辛。②利福平等肝药酶诱导剂。③肝药酶抑制剂(如唑类抗真菌药物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,环孢素,泰利霉素,克拉霉素,奈法唑酮和利托那韦等)。④可延长QT 间期的药物,如Ⅰ和Ⅲ类抗心律失常药、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪类抗精神病药物以及三环类抗抑郁药等。在使用首剂决奈达隆前应停用Ⅰ和Ⅲ类抗心律失常药至少5个半衰期。⑤华法林。尽管有报告认为决奈达隆与华法林无相互作用,但已有的病例报告提示两药联用仍应加强INR的监测,及时调整华法林剂量,以免发生出血等严重不良反应。
3.4 加强用药中不良反应的监测 ①决奈达隆是2009年7月2日美国FDA批准上市的新的抗心律失常药,加强其不良反应监测是广大临床医务工作者义不容辞的职责。②治疗过程中加用或停用与决奈达隆有相互作用的药物(利福平等)时应密切观察,注意剂量的增减,以免影响治疗效果或出现不良反应。③决奈达隆治疗期间,尤其是头6个月内,应定期进行血清转氨酶(ALT,AST)和胆红素监测。④用药中出现的任何不良反应或实验室异常都应如实在患者病历中予以记载,经评价确为决奈达隆所致者应逐级上报,并予发表,供其他医务人员
参考。⑤特别注意收集决奈达隆治疗各类心衰患者中的安全性资料,为临床用药积累用药经验。
3.5 出现不良反应时应正确识别,积极处理 如患者在使用决奈达隆的过程中出现厌食、恶心、呕吐、发热、疲劳、右上腹疼痛、黄疸、棕色尿或瘙痒等,应怀疑有肝损害,此时应及时停药并测定血清肝转氨酶和胆红素,适当使用保肝药物对症治疗。
4 结语
评价药物防治心房颤动临床效果是科学更是一门艺术。最适合的药物就是最好的药物。尽管决奈达隆在窦性心律维持和高危心衰患者中有效性可能不及胺碘酮,但其无眼毒性、甲状腺和肺毒性,其他不良反应发生率也明显低于胺碘酮,且半衰期短、可400 mg,bid给药,便于临床医生调整给药方案,因此在心房颤动和心房扑动的治疗中仍有一定的优势。但是,决奈达隆能否取代胺碘酮还需进一步评价,并应加强其安全性观察,特别是长期治疗的安全性(如肺毒性),为临床安全合理用药提供参考。
来源:《中国新药杂志》2012年第21卷第15期抗心律失常新药决奈达隆的不良反应与相互作用 作者:雷招宝