卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulatin
syndrome, OHSS)是辅助生殖技术促排卵过程中的一种自限性医源性疾病,虽然轻度的OHSS没有太大临床意义,但是临床表现为卵巢极度增大、腹水、胸腔积液、少尿、血液浓缩和血栓栓塞的重度OHSS却是一种致命的并发症。OHSS的发病机制复杂,其中毛细血管通透性增加是OHSS的重要发病机制之一,缺乏有效的防治方法,治疗上多以对症处理为主,但效果不尽人意。因此,寻找安全而有效的防治方法是目前妇产生殖领域研究的热点。现在讲近年来对OHSS的预防、中西医疗法等方面的研究进展概述如下。
1 预防
OHSS通常于取卵后3~6d或注射HCG后的5~8d开始出现,妊娠会加重病情。因此警惕和预防OHSS发生是临床医生的重要职责。
1.1 延迟HCG注射(coasting滑行)
“Coasting”方案是以卵泡对Gn不同的敏感性为根据,以CnRHa对对垂体继续降调节的同时限制使用促销性激素。减少了卵泡中血管活性物质的释放,从而降低了OHSS发生的危险。由于在激发排卵时血清E2浓度被认为是预测OHSS发病危险的指标,因此有人提出在卵泡直径达16mm时停止外源性Gn的应用,等E2浓度降低到一定的阔值时才注射HCG。此法为目前降低重度OHSS发生的有效方法。Carcia-Velaseo等研究证实,当“Coasting”>4d,获卵数减少、卵子质量下降,子宫内膜的容受性降低,影响胚胎植入率和妊娠率。因此,需严格掌握coasting滑行时间,才能保证在不影响妊娠率的前提下减少OHSS的发生。
1.2 促进卵方案的调整
1.2.1 使用GnRH-a激发排卵 GnRH-a代替HCG诱导排卵,可以激发垂体释放LH和FSH,有利于增加卵泡募集,达到排卵和卵泡成熟的峰值。有报道指出在促排周期中使用GnRH-a,OHSS的发生率降低,而妊娠率和胚胎种植率并无显著改变。但又适用于没有进行降调节或用GnRH抑制剂抑制内源性LH峰的周期替代HCG。
1.2.2 重组LH激发排卵 HCG是OHSS的促进因子,而内源性LH峰很少导致OHSS,有研究重组LH具有诱导卵泡成熟和早期黄体支持的作用,并且可以降低OHSS的发生。因此,用重组人LH代替HCG激活排卵不失为一种新的选择。但应严格掌握使用的剂量,因为不同剂量的重组LH可能对卵泡退化、形成几卵母细胞受精存在不同的影响。
1.3
黄体酮代替HCG进行黄体支持
对于OHSS高危患者采用阴道塞药或肌注黄体酮。代替HCG进行黄体支持。
1.4 白蛋白的应用
Aash首先提出在取卵和其后适时运用白蛋白可有效预防OHSS。其预防OHSS的发生作用是多方面的,与血管活性因子结合降低毛细血管通透性,并能中和OHSS合成的任何其他物质,还能提供胶体渗透压和维持血容量,达到预防血容量降低、腹水和血液浓缩的目的。但白蛋白的使用也存在一定的争议,Isikoglu等发现白蛋白并不能降低ICSI患者OHSS发生率。
以上预防措施在减少综合征方面或多或少是有效的,但仍不能完全避免。因此需要更多的研究阐述OHSS发生机制,以便更好的预防OHSS的发生。
2 西医治疗
较中度OHSS一般不需特殊处理,但必须要定期电话和门诊随访,一旦出现呼吸困难、腹胀、尿量减少或任何异常情况应及时向医生反应。重症患者要积极治疗。
2.1 一般处理
嘱咐患者卧床休息低盐搞蛋白饮食,定期观察患者一般情况,包括患者生命体征、每日体重、腰围以及液体出入量(尤其是尿量);密切监测血电解质、肝肾功能、凝血参数和血细胞计数、血球压积等生化指标;超生检查卵巢大小、卵泡数目以及胸水、腹水或心包积液。
2.2 内科处理
(1)扩容:适时补充血浆胶体扩容剂或
人血白蛋白,纠正血容量和电解质的失衡;(2)抗凝:存在血栓栓塞临床证据或血液高凝的实验室证据即有指证进行抗凝治疗,一般采用低分子右旋糖酐或肝素;(3)利尿:当出现肺充血或水肿室适当应用利尿剂,但同时需严密监测凝血功能和电解质,利尿剂可提高血粘度并增加静脉栓塞的风险;(4)改善肾功能:目前很多学者提出用多巴胺受体激动剂可以用来预防和治疗OHSS,其作用机理主要是阻断血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的磷酸化而降低毛细血管通透性,并可明显改善重度OHSS少尿患者的肾功能,增加肾灌注,是治疗OHSS的一个新的选择。(5)放胸(腹)水:当大量(胸)腹腔穿刺,缓慢放出液体并引流,应用抗菌药物预防感染。
3 发病机制与中医药治疗
OHSS发病主要是由于血管通透性增加,血管内液体流向第三间隙,引起血液浓缩、电解质紊乱。目前认为与卵巢原性肾素—血管紧张系统因子、血管内皮生长因子、炎性细胞因子以及凝血因子等有密切联系。
3.1 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)
VEGF直接作用于内皮细胞,具有增加毛细血管通透性、促进血管内皮血管增值、迁移等作用,是强有力的通透剂。以及报道VEGF可能通过减少紧密连接蛋白的表达与其破坏ZO-1和连接蛋白的结构,导致衔接蛋白相互间分解,从而增加通透性。辛明蔚通过试验证实了卵泡中VEGF因子早OHSS发病过程中有重要作用,二至天癸方(女贞子、旱莲草、菟丝子、当归、川弓)、熟地、白芍、香附等)通过调控卵泡液中VEGF和E2的含量可以降低OHSS的发生率。祝佩芹等采用免疫组化法观察到OHSS模型大鼠卵巢黄体VEGF和IL-6有较高表达,参氏利水汤(黄氏、党参、白术、茯苓、海藻、单参等)和吲哚美辛均能明显降低OHSS大鼠卵巢、血清中VEGF和IL-6的含量。两组无显著差异。
3.2 白介素(interleukin,IL)和
肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor – alpha,TNF- ) 炎性因子具有生血管及调节血管通透性、介导炎症反应等作用,而卵巢具有分泌炎性因子作用,并与OHSS患者血管高通透性有关,引起全身性反应。刘凤云等研究益肾利水方对OHSS患者血管通透性的影响,其作用是通过减少VECF、IL-6的含量来实现的,明显提高了OHSS患者的临床疗效。榭广妹用菟丝子水提取物对卵巢过度刺激模型大鼠进行干预,结果发现IL-1及IL-6水平升高,而卵巢IL-10水平降低,达到抗OHSS的作用,但是对TNF- 浓度未见显著影响。
3.3 凝血因子
由于外源性大量促促性腺激素作用。激活了多种凝血因子,使血液浓缩、电解质紊乱,从而加重OHSS,出现血栓栓塞等严重并发症。史云等应用当归芍药散(当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川弓)可以调节免疫,改善血流变,降低血液粘度与红细胞的聚集性,改善微循环的作用,防止OHSS患者血栓的形成。
4 展望
OHSS的发病是一个由多种因素共同参与的复杂的过程,毛细血管通透性增加时其中心环节,因此预防和治疗OHSS的主旨在于减少增加毛细血管通透性的介质。祖国医学着重从辩证论治出发,在血清药理学实验研究以及蛋白质水平的研究甚少;同时,目前大多集中在对中药复方的研究,对单体的研究也较少。所以,应加强对中药有效成分的提取,开发中药剂型,拓宽给药途径;进一步加强中医药在OHSS分子生物学水平的探讨,以丰富中医药多层次、多靶点防治OHSS的理论,为临床使用提取更多、更可靠的实验依据。
(茹雪,张昌军,中西医防治卵巢过度征刺激综合现代研究进展[J]中国性科学2012年12月第21卷第12期)