【摘要】多数多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者存在糖代谢、脂代谢、代谢综合征等代谢障碍,罹患糖尿病、心血管疾病的风险增高。口服避孕药作为PCOS患者抗雄激素和调经治疗的一线药物取得令人满意的临床效果,但是这类可能导致糖代谢、脂代谢异常的药物,在应用于有代谢障碍的PCOS患者时可能会加剧其代谢障碍问题。而具有抗雄激素和抗盐皮质激素作用的含屈螺酮的复方口服避孕药——优思明,由于对糖代谢影响极小,有望成为这类PCOS患者的备选药物。
【关键词】多囊卵巢综合征;胰岛素抗药性;避孕药,口服;葡萄糖代谢障碍
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种生殖内分泌和代谢功能异常导致的排卵障碍性疾病,多发生于20~40岁的育龄期女性,在育龄妇女的发病率为6%~10%,而在无排卵的不孕症患者中其发病率高达30%~60%。尽管PCOS的病因不明,但高雄激素血症、排卵障碍以及代谢障碍是其基本的病理生理.因此,PCOS的治疗以抗雄激素、调节月经和纠正代谢障碍为主。作为抗雄激素和调节月经的一线治疗的复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COC)在治疗PCOS过程中,尤其是对本身有代谢障碍者,可能加剧其代谢障碍。
1 PCOS与代谢障碍
PCOS的病因和发病机制至今不明,可能与遗传、内分泌、代谢及精神心理等因素有关,其病理生理变化涉及神经内分泌、代谢和卵巢局部的调控因素,其中任何调节机制不平衡都可能导致调节失常,从而形成无排卵、高雄激素血症的恶性循环。该病的临床表现多样。典型临床表现包括月经生育问题,如月经稀发、原发性或继发性闭经、功能失调性子宫出血、不孕不育和高雄激素表现如多毛、痤疮、秃顶等。
肥胖是PCOS患者常见的临床特征之一,由于基因和生活方式的不同.不同地区PCOS患者肥胖的发生率差异很大,从30%到70%不等,主要表现为腹型肥胖。据报道PCOS患者的腹型肥胖的发生率可高达80%,即使在体质量指数(BMI)正常者(BMI<
除了糖代谢异常,一些PCOS患者也出现脂代谢的异常,高密度脂蛋白(high-density cholesterol,HDL)偏低是PCOS患者最常见的血脂异常。HDL小于1.3mmol/L的发生率达到67%,16%的患者三酰甘油偏高,而普通人群为5%;低密度脂蛋白(1ow-density cholestero1,LDL)高于4.2mmol/L的发生率达15%(普通人群为6%)。有IR的PCOS患者,其血脂异常更常见更严重。
PCOS患者可出现代谢综合征(metabolic syndrome,MS),其发生率达到43%,而普通人群发生率仅为23%。且随着PCOS患者年龄的增加,MS的发生率逐渐增加。在<20岁的PCOS患者中其发生率为23%,20~29岁为45%(是同年龄段正常人群的8倍),30~39岁则高达53%。MS加重了这些PCOS患者发生糖尿病和心血管疾病的危险。
约91%的PCOS患者至少有1种代谢异常的表现,包括肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常以及MS,除了BMI,69%的患者有2种及以上代谢异常的表现。而以上代谢障碍与IR密切相关,高胰岛素血症增加了PCOS患者发生糖代谢异常、高血压、脂代谢异常甚至是心血管并发症的危险。
2 COC对一般妇女糖代谢的影响
白20世纪60年代COC面世以来,其临床应用已有50多年的历史,有关药物对机体代谢的影响一直是临床医生和使用者所关注的问题,也是避孕药研发中备受重视的问题。1969年Wynn等首次关注并报道了COC对糖代谢的影响,其研究对象服用的是高剂量COC[乙炔雌二醇(简称炔雌醇,ethinyl estradiol,EE)>50μg/片],研究发现,这些妇女血中胰岛素水平明显升高,口服或静脉葡萄糖耐量试验(OGTT)中有78%的妇女出现糖耐量异常,在服药期间有13%的妇女发展成为药物性糖尿病。此后,COC对糖代谢的影响受到关注。大量研究提示:COC对糖代谢的影响集中在糖耐量异常、高胰岛素血症和IR方面,其中起主要作用的是雌激素,尤其是雌激素剂量,目前应用于COC的雌激素均为EE,其是一种半合成雌激素,其中枢抑制作用强,因而被广泛应用于COC,目前临床使用的EE多为低剂量(20~30μg/片),因此,对糖代谢的影响已经降为最低。另一个影响COC对代谢的作用的是孕激素类型,绝大多数口服避孕药的孕激素为19去甲基睾酮衍生物,具有雄激素活性,因而对机体代谢会产生不良影响,因此,避孕药中孕激素的类型和雄激素活性对药物本身对机体代谢影响起到至关重要的作用。COC中雌激素剂量相同时随着孕激素剂量的增加,对糖代谢影响也增加,左炔诺孕酮对糖代谢影响较大,其次依次是炔诺酮和地索高诺酮。随着COC的发展,当今COC中孕激素的雄激素活性明显降低(如去氧孕烯、孕二烯酮、肟炔诺酮等),甚至有的孕激素具有抗雄激素活性[如醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)]。
2005年Skoudy等报道,48例健康志愿者服用左炔诺孕酮(LNG)联合不同剂量EE(20μg和30μg)的COC 13个周期后发现:2组空腹胰岛素、C肽和游离脂肪酸轻微升高或不变,而空腹血糖轻微降低,OGTT提示20μg EE组胰岛素曲线下面积(AUC)的升高低于30μg EE组,表明2组对糖代谢影响没有显著差别。而对40例健康妇女随机应用妈富隆(30μg EE+150μg去氧孕烯)和达英35(35μg EE+2mg CPA)1年后观察空腹血糖、胰岛素和C肽的变化,结果表明:2组空腹血糖在l2个月时轻微增高.而糖耐量保持正常范围内,达英35组的血胰岛素水平没有变化而C肽增高,提示达英35组的胰岛素抵抗增高,而妈富隆组的血胰岛素水平明显下降。2009年Cagnacei等对含醋酸氯地孕酮COC的研究也证明含不同孕激素的COC对胰岛素抵抗的影响不同。
2007年Lopez等就甾体避孕药对正常人糖代谢影响的随机对照研究进行循证评价,被纳入的研究中所采用的雌激素剂量、孕激素的种类及剂量的不同,孕激素有去氧孕烯、屈螺酮、炔诺酮、左炔诺孕酮等。研究表明,每一种甾体避孕药对没有糖尿病的妇女的糖代谢影响都不能确定,且甾体避孕药对机体糖代谢的影响是一过性的。多数研究发现,含去氧孕烯的COC对糖代谢是有益的,可降低血糖水平,但也有研究发现其可增加空腹胰岛素水平或增加OGTF的胰岛素AUC。近年来,一种具有抗雄激素和抗盐皮质激素的孕激素——屈螺酮面世,3mg屈螺酮配伍30μg EE的COC(商品名:优思明)在健康妇女应用后,经OGTF试验表明对糖代谢几乎无影响,有望成为PCOS治疗的备选药物。
3 COC对PCOS患者糖代谢的影响
尽管PCOS患者存在病理生理和I临床表现的多样性,但是高雄激素血症和排卵障碍是其基本病理生理,为此,针对高雄激素导致的皮肤症状和排卵障碍所致的月经紊乱是PCOS治疗的主要目标。而COC可缓解痤疮、多毛,并纠正月经紊乱,在PCOS的应用已有30年历史,临床效果得到肯定。但是,PCOS患者本身存在一定程度的代谢障碍。尤其是糖代谢异常,那么,口服避孕药在PCOS患者尤其是在有代谢障碍的PCOS患者的应用是否会进一步加重其代谢障碍?这是许多学者一直在关注但是迄今未得到明确答案的问题。
COC是目前PCOS抗雄激素治疗和纠正月经紊乱的首选用药,也包括有代谢障碍的PCOS患者。定期合理应用COC,不仅可以有效降低卵巢的雄激素合成,而且能提高血中性激素结合球蛋白(SHBG)和胰岛素生长因子1(insulin growth factor.IGF-1)结合蛋白水平,从而降低血中游离雄激素和IGF-1水平,含醋酸环丙孕酮的口服避孕药不仅在雄激素受体水平拮抗雄激素的作用,还能够抑制肾上腺的雄激素合成,达到有效抗雄激素的目的。此外。COC还能控制月经周期、预防子宫内膜增生、子宫内膜癌的发生。因此,目前中国妇科内分泌学组推荐以含醋酸环丙孕酮的COC——达英35作为PCOS抗雄激素治疗的首选。
对于有代谢障碍的PCOS患者.除了生活方式的改变(如节食和规律的运动)外,胰岛素增敏剂——二甲双胍是最常用的药物,其通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、降低胰岛素分泌等,有效地缓解IR。Wu等对二甲双胍和达英35联合治疗PCOS与单独应用达英35或二甲双胍治疗PCOS进行比较发现,与达英35组相比,二甲双胍组和联合用药组的BMI、腰臀比及IR都得到明显缓解。2007年,Costello等对4篇关于COC和二甲双胍的随机对照试验(RCT)进行系统评价后发现,2种药物对胰岛素、血糖、总胆固醇水平影响和糖尿病的发生差异无统计学意义,只是COC组三酰甘油浓度升高。而最近Halperin等对1995~2010年的35篇观察性研究进行了荟萃分析,结果表明,口服避孕药对于PCOS患者的胰岛素、血糖、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)无显著作用,只是对于高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)有轻微升高作用,这与RCT的研究结果一致。但也存在不同结论的研究报道。对有IR高危因素(如肥胖)的PCOS患者应用达英35,发现胰岛素AUC增加25%,表明COC加剧这类PCOS患者的IR,而二甲双胍则改善IR,研究者认为对于有代谢障碍的PCOS患者更适合采用二甲双胍治疗。
2004年首次在PCOS患者中使用含屈螺酮的COC(优思明),1年后这些患者的黄体生成激素(LH)降低、游离雄激素降低、多毛、痤疮得到了明显改善。随后的研究证实,优思明能明显改善PCOS患者的症状和激素水平,多毛评分明显降低,睾酮水平降低,SHBG增加。Fruzzetti等发现。在非肥胖多毛的PCOS患者中使用优思明是安全的,而且还能改善本身代谢紊乱,对糖代谢无不利影响,反而增加胰岛素的敏感性,对脂代谢也无不良影响。以上研究表明含屈螺酮的COC和其他配伍的COC类似,能够有效地抗雄激素和调节月经,但是,针对有代谢障碍的PCOS应用这类COC及其对代谢的影响的研究尚少见报道。
综上,现有的研究尚不能完全阐明COC对有代谢障碍的PCOS患者糖代谢的影响。含屈螺酮的COC本身具有抗雄激素作用,且对糖代谢影响极小,有望成为这类PCOS患者的备选药物,但尚需大样本、前瞻性研究证实。
(王秋毅,黄薇,复方口服避孕药对多囊卵巢综合征患者糖代谢的影响[J](国际妇产科学杂志2012年8月第39卷第4期:391-392)