乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然史中,HBeAg阴转往往代表炎症缓解。但在部分感染者中,感染初始可能即为HBeAg阴性,还有一部分慢性肝炎患者,在发生HBeAg阴转后炎症活动仍未停止。将HBeAg阴性且存在病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。这种类型的感染在亚洲和欧洲南部占HBV感染者的比例为30%~80%,且有逐年增多的趋势;而在欧洲北部和美国只占10%~40%。近年来对这种类型的感染的形成机制有了深入研究。一般认为,这种类型感染者的抗病毒治疗与HBeAg阳性HBV明显不同,停药标准较难确定,停药后复发者较多,最近聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)治疗HBeAg阴性CHB 48周临床研究结果显示,持续应答率明显提高,现就一些研究结果讨论HBeAg阴性CHB感染及其治疗。
一、HBeAg阴性CHB的定义
HBsAg阳性>6个月,HBeAg阴性≥6个月;HBV DNA阳性(任何非扩增法)或定量>105拷贝/ml;有肝损伤的证据,ALT>2×ULN至少1次,或间隔2个月或以上至少2次>1.5×ULN;肝组织学检查有乙型肝炎相关的中、重度炎症坏死;排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。HBeAg阴性CHB在CHB自然史中处于较晚期阶段,患者年龄往往较HBeAg阳性乙型肝炎患者大,平均40岁左右,且以男性患者为主。肝组织病变和纤维化较重。在临床上,病情的波动更常见且很少自发缓解。HBeAg阴性CHB应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。后者是指HBsAg阳性,HBeAg阴性,可有抗-HBe阳性,HBV DNA(PCR)<105拷贝/ml,但多数测不出,肝功能检查长期正常,肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化,预后好。
二、HBeAg阴性CHB的发生率
近年HBeAg(-) CHB患者比例逐渐增多,已引起广泛关注。文献报道亚洲CHB患者中,HBeAg(-)肝炎在日本占19%;中国大陆为21%~40%,中国台湾为20%,中国香港为11%,印度为16%。
广州南方医院通过对2000-2003年1686例CHB患者的住院病历进行全面回顾性调查,分析ALT水平、HBV DNA定量、肝组织病理炎症分级及纤维化分期等临床指标之间的相关性,并分析HBeAg(-)和HBeAg(+)CHB上述指标间的差异;了解HBeAg(-)和HBeAg(+)两类患者临床相关因素的异同,结果显示,HBeAg(-)肝炎628例,占37.3%;HBeAg(+)肝炎1058例,占62.7%。总体上HBeAg(+)组的ALT、HBV DNA水平均高于HBeAg(-)组;HBV DNA≥105拷贝/ml时,HBeAg(+)组和HBeAg(-)组的ALT水平均高于HBV DNA<105拷贝/ml时的ALT。总体上HBeAg(+)组的肝组织炎症及纤维化程度均低于HBeAg(-)组,但当HBV DNA<105拷贝/ml时,两组肝组织炎症分级无明显差别。该研究表明,我国CHB病例中HBeAg(-)病例有增多的趋势。HBeAg(-) CHB肝脏组织学损害明显重于HBeAg(+) CHB。无论HBeAg(-)还是HBeAg(+) CHB,病毒复制活跃时的肝炎活动均重于病毒复制水平较低时的肝炎活动。
三、抗病毒治疗
CHB抗病毒治疗的目的是通过有效的治疗,持续控制HBV感染,通常将HBeAg转为抗-HBe作为评价治疗效果的标志之一,但HBeAg阴性患者不可能出现血清学转换,因此需要利用其他的指标来评价治疗效果。
1. 干扰素α:IFNα治疗可能减缓肝硬化患者出现终末期并发症,进展快的患者应尽早接受干扰素治疗。PEG-IFNα单用或联合其他抗病毒药物可能会增强其抗病毒效果。IFNα治疗HBeAg阴性、抗-HBe阳性患者的合适疗程目前尚未确定。今后需要对联合治疗过程中的病毒复制和免疫应答进行研究,以寻找具有协同抗病毒作用的药物。
2. 拉米夫定:拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性肝炎患者,30%患者在治疗3年时可获得完全应答。小部分患者病情复发与原有肝炎的发作有关。发生YMDD变异的患者,病情不可能很快缓解。这些患者在病毒反跳后出现的病情复发大部分较轻。但拉米夫定长期治疗也可能导致肝功能恶化,可能与治疗过程中的YMDD变异产生有关或与拉米夫定停药后原有病情发作有关。严重的临床不良事件多发生在肝硬化患者,特别是Child Pugh C级患者。拉米夫定对HBeAg阴性慢性肝炎患者发展成肝硬化有无作用现在还不明了。不同的研究获得了不同的结果,主要是因为患者入选标准不同及代偿性肝硬化患者的病情不同。目前较为肯定的结果是,等待接受肝移植的失代偿肝硬化患者短期接受拉米夫定治疗是有益的。拉米夫定与其他抗病毒药物的联合治疗现正在进行研究中,但到目前为止没有令人满意的结果。
3. 聚乙二醇化干扰素:PEG-IFN是一种新型干扰素,其主要特点是半衰期长,用药次数减少,对病毒抑制作用持久,疗效较普通IFNα高。最近发表的一项大规模临床研究分别以PEG-IFN、PEG-IFN联合拉米夫定、单用拉米夫定治疗了537例HBeAg阴性CHB患者,疗程为48周,停药后随访24周(共72周)。在治疗结束时(48周),ALT复常率在3个组分别为38%、49%和73%,HBV DNA<400拷贝/ml在3组分别为63%、87%和73%,提示拉米夫定较PEG-IFN有更好的近期疗效,但拉米夫定在停药后复发率远超过PEG-IFN。在72周时3组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为43%、44%和29%,3组患者HBV DNA<400拷贝/ml者分别为19%、20%和7%,ALT复常率分别为59%、60%和44%,提示应用PEG-IFN的两个组均优于单用拉米夫定组,且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面,拉米夫定和PEG-IFN的疗效差别不大,3组肝脏炎症坏死改善率分别为55%、46%和46%,纤维化改善率分别为15%、13%和18%。在两个PEG-IFN治疗组共有12例患者出现了HBsAg转阴,单用拉米夫定组无一例HBsAg转阴。
在2005年欧洲肝病年会进一步报道了该临床试验停药1年(96周)的研究数据。与72周类似,3组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%。HBV DNA<400拷贝/ml者分别为17%、14%和8%。ALT复常率分别为59%、52%和43%。该数据提示,PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阴性CHB在停药1年后仍可维持一定疗效。
4. 阿德福韦:阿德福韦已获得批准用于治疗CHB。研究表明,10mg/d阿德福韦的安全耐受性好,在HBeAg阴性患者的临床试验中发现其安全性与安慰剂差不多,因此, 选择10mg/d用于治疗CHB,对肾功能有轻中度损害的患者该剂量仍然安全,对于肌酐清除率低于50ml/min的患者和血液透析的患者需要调整剂量。到目前为止,阿德福韦治疗HBeAg阴性患者48周未出现2种常见的耐药突变, 且阿德福韦治疗48周停药后几乎所有的患者复发。最近报告阿德福韦治疗240周,69%患者血清HBV DNA<1000拷贝/ml,有5%患者发生HBsAg消失,29%患者治疗240周时出现2种常见的阿德福韦耐药突变。因此,对HBeAg阴性患者来说可能需要长期接受阿德福韦甚至终生治疗。
5. 恩替卡韦:在一项较大规模的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究中,纳入未接受过核苷类似物治疗的648例患者为HBeAg(-)/抗-HBe(+) CHB患者,结果显示,恩替卡韦可有效治疗HBeAg(-)/抗-HBe(+)CHB患者。治疗48周后的组织学改善率、HBV DNA阴转率分别为70%和91%, ALT复常率分别为86%和81%。然而,到目前为止没有停药后持续应答的相关资料报道。
6. 替比夫定:在一个乙型肝炎的Ⅲ期临床研究中,使用替比夫定治疗CHB患者1年后,通过使用所有可评估的病毒学指标衡量,疗效优于拉米夫定。使用替比夫定治疗52周后,患者HBV DNA降低幅度显著高于拉米夫定治疗组,特别是在HBeAg阴性患者中下降幅度分别为5.2log10和4.4log10拷贝/ml。治疗52周后,更多的接受替比夫定治疗的患者达到血清HBV DNA达到PCR检测阴性。接受替比夫定治疗的HBeAg阴性患者中88%的患者HBV DNA阴转,而拉米夫定为71%。接受替比夫定治疗1年的患者中,病毒耐药和治疗无效的病例数均明显少于接受拉米夫定治疗的患者。与拉米夫定相比,应用替比夫定治疗,产生的耐药相关的ALT显著升高的频率少、程度轻;另外,52周研究结果表明,替比夫定的总体安全性较高。接受拉米夫定治疗的患者与接受替比夫定治疗的患者的不良反应的种类和发生率大致相同。