唐已婷
1,曹青
2,张大志
3
(1.中央广播电视大学农林医药学院医药系,北京,100031;
2.重庆医科大学管理学院;
3.重庆医科大学附属第二医院感染病科)
尽管治疗
慢性乙型肝炎的药物近年来发展迅速,但仍然只有少数患者能够获得较好的治疗效果。病毒动力学数学模型的构建扩展了我们对HCV、HIV感染及对治疗应答的理解。临床医生、数学家与药理学家的通力合作,使得我们在可以检测到病毒的病毒载量基础上,进一步运用数学模型细致了解抗病毒药物作用下HBV在人体内感染、复制、释放和清除的动态变化过程,有助于深入了解病毒致病机理、评价抗病毒方法的疗效、阐释药物作用机制,从而达到优化疗效的目的。现就HBV病毒动力学的临床研究进展作一综述。
病毒动力学模型及数学公式
慢性HBV感染者体内病毒的产生、清除处于一种相对稳定的动态平衡。血清病毒、已感染细胞和未感染细胞三个“室”相互独立而又紧密联系。病毒在已感染的细胞中大量复制并释放为游离病毒,可以感染新的细胞或被清除,血清病毒池本身也有一个周转的动态过程,血清病毒载量则是三个“室”互相作用的最终结果。在强效快速的抗病毒药物作用下,这种“稳态”被打破,病毒的产生减少、清除加强,血清病毒载量下降,见图1。
病毒动力学模型的建立是对这个过程所作的抽象化和简化,其数学模型的构建基于以下共识:(1) HBV病毒动力学的数学模型均建立在三个不同的方程基础之上,分别描述了未感染细胞 (T)、已感染细胞 (I)和游离病毒 (V)之间的平衡。(2) HBV的病毒动力学模型是双向的。使用抗病毒药物之后,HBV DNA载量的下降可分为两个时间段——I相与II相。I相病毒下降:发生在看病毒治疗开始的前24-48h,主要以清除游离病毒为主。II相病毒下降:I相降病毒之后,血清HBV DNA载量的下降减慢,基本呈线性,但并非平台,随着时间延长趋近于零;抗病毒药物的作用取决于对感染细胞的清除。目前对于HBV 病毒动力学I相和II相时间上的分界点尚不能达成一致。由于HBV生命周期中cccDNA的存在,II相降病毒必然是个复杂而又反复的过程。这无疑将增加病毒动力学计算的复杂性。II相降病毒的作用取决于感染细胞的死亡速率和对病毒复制的持久抑制,更多依赖机体抗病毒免疫的恢复情况。因此,II相降病毒存在个体差异,不同患者II相的表现不同。
公式的表达可有导数和函数两种形式。在公式表述中“d”代表求相应变量的导数,而导数的数学意义就是该变量的变化率。而病毒载量 (V) 和受感染的肝细胞 (I) 均是时间 (t) 的函数。
在没有抗病毒药物作用的自然病程和在有抗病毒药物作用的条件下的公式有所不同,再有抗病毒药物作用下,新增了两个变量“ε”和“η”。“ε”代表抗病毒药物对病毒复制的抑制率;“η”代表抗病毒药物对新发感染的抑制效率。
HBV病毒动力学主要公式如下:自然病程中,dT/dt =s-βVT-δI,dI/dt =βVT-δI,dV/dt =pI-cV。应用抗病毒药物时,dT/dt=s-(1-η) βVT-δI,dI/dt =(1-η) βVT-δI或者I (t) =(1-η) βV (t)T (t)-δI (t),dV/dt = (1-ε) pI-cV 或者 V(t) = (1-ε) pI(t) -cV(t)。“V”代表血清游离病毒载量;“T”代表未感染细胞;“I”代表已感染的细胞;“t”代表时间;“s”代表未感染细胞的产生速率;“p”代表感染细胞的病毒产生速率;“c”代表游离病毒的清除速率;“ε”代表抗病毒药物对病毒复制的抑制率;“η”代表抗病毒药物对新发感染的抑制效率;“δ”代表感染细胞的死亡速率;“β”代表未感染细胞被病毒感染的速率;“ρ”代表已感染细胞彻底清除病毒的速率;“d”代表未感染细胞的死亡率。
病毒动力学的数学模型还在不断地发展演进,目的是为了更加贴近临床实践,更好地解释临床现象和发现并应用新规律,不断优化临床疗效。