唐已婷1,曹青2,张大志3
(1.中央广播电视大学农林医药学院医药系,北京,100031;
2.重庆医科大学管理学院;
3.重庆医科大学附属第二医院感染病科)
病毒动力学临床疗效
1、有助于了解病毒致病机制:病毒动力学可以为我们提供进一步深入的信息,如游离病毒的半寿期和平均寿命、已感染细胞的半寿期和平均寿命、每天病毒的产生量等。这些参数可以帮助我们了解到病毒在体内的动力学信息,病毒的特征,抗病毒药物发挥作用的时间信息并能有效的指导疗效优化。通过与HCV和人免疫缺陷病毒的相比较发现,HBV的寿命长、日周转化率低,病毒变异速度和产生耐药的比较慢,见表1。
Wu等观察了57例HBeAg阳性
慢性乙型肝炎患者的病毒动力学特征,按其不同的变化模式可以把患者分成3组:稳定型(30例,52.6%)、自发下降型(20例,35.1%)和波动型(7例,12.3%)。其中自发下降型具有更高的自发HBeAg 血清学转换率(40%),而波动型和稳定型自发HBeAg血清学转换率分别是14.3%和0。病毒动力学的不同模式可以帮助我们更好地了解病情、提示患者不同的基础免疫状态,具有一定的临床意义。
2、评价抗病毒方法的疗效:目前抗病毒药物的评价指标一般采用比较治疗前后病毒载量的降低多少。病毒动力学参数,可以更加深入细致地比较不同药物的疗效与特点。综合近年来的文献资料,将主要的抗病毒药物的病毒动力学参数汇总成表。表中所引证的数据大多数为非头对头的资料,仅供参考,见表2。
Wang等观察
拉米夫定100mg和600mg对慢性乙型肝炎患者病毒动力学参数的影响,48周时600mg组(n=5)HBV DVD下降了4.06log
10拷贝/ml,100mg组(n=5)下降了1.52 log
10拷贝/ml(p=0.08)。就趋势而言,600mg组表现出比较强的病毒抑制作用。进一步分析病毒动力学参数发现:病毒清除率(%/d)、受感染细胞的半寿期(d)、已感染肝细胞每天的清除速率(δ),在600mg组和100mg组分别是1.41和0.82,15.5比15.5,0.028比0.017(p=0.06)。在病毒动力学的深入分析中,拉米夫定600mg并没有显示出显著优于100mg组的优势。提示评价抗病毒药物的疗效,不仅仅要关注对外周血HBV DNA载量的强效抑制,进而还要关注能否影响病毒动力学指标、更好地反映感染细胞的清除(或死亡)速率和对病毒复制的持久抑制。
Leung等观察了恩替卡韦(ETV)和
阿德福韦酯(ADV)在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的病毒动力学参数。12周时ETV的降病毒作用强于ADV(-0.034比-0.024,p<0.02)。
针对高病毒载量(107拷贝/ml)的韩国(C基因型HBV感染占绝大多数) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,进行了替比夫定(LdT)和ETV头对头的病毒动力学研究。旨在探讨两个强效快速抗病毒药物早期(12周)HBV DNA的抑制程度及病毒动力学特征。Ldt与ETV抑制HBV复制能力相当。病毒动力学参数,包括病毒复制的抑制率、游离病毒的半寿期,感染细胞半寿期,差异均无统计学意义。
3、有助于阐释药物作用机制,进而优化疗效:丙型肝炎研究领域近年来进展突飞猛进,无论市场干扰素联合利巴韦林的“金标准”,还是“应答指导的治疗”都得益于HCV病毒动力学扎实的基础。最终使得持久应答率不断提高。HBV病毒动力学研究在这方面也有奋起直追之势。
Ter Borg等发现长效干扰素α-2b的远期疗效与疗程早期病毒载量的下降模式密切相关,按病毒载量明显下降的时间可把患者分成早下降(0-4周)、延迟下降(>4-32周)和晚下降(>32-52周)3种下降模式。3种下降模式的病毒学应答率分别为63%、52%和38%,HBeAg 血清学转换率分别为63%、52%和31%,HBsAg清除率分别为22%、4%和0。提示延迟下降模式,即>4-32周期间HBV DNA载量下降值超过2log10 ,远期疗效较好,尤其是HBsAg清除率高。
近年关于HCV的临床免疫学研究为慢性乙型肝炎的相关研究提供了线索,早起病毒学应答好(HCV RNA下降快)和获得持久应答的患者基线时HCV特异性的CD8+细胞水平较高,而病毒动力学的变化是与特异性抗HCV细胞免疫的恢复相联系的。慢性病性肝炎的治疗方案要充分关注对HCV特异性T细胞应答的作用。Lau等观察30例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者核苷 (酸)类似物治疗后的病毒动力学参数变化情况,及其与抗HBV免疫的关系。根据病毒动力学特征分为快速应答组(12周时HBV DNA PCR仪即检测不到,n=19)和慢应答组(n=11),快应答组的感染细胞清除率显著优于慢应答组,而且只有在快应答组HBV特异性的CD4+T细胞数明显增加,并在16-24周达到高峰。之后逐渐降低,提示ADV和(或)恩曲他滨治疗可以暂时性增强HBV特异性CD4+T细胞的应答,这些发现与使用拉米夫定得到的结果是一致的。希望具体有高HBeAg血清学转换率的核苷 (酸)类似物,如LdT,在今后的病毒动力学研究中能给我们带来一些惊喜和突破。