香港Ching-Lung Lai介绍了三种用于慢性乙型肝炎治疗的最有潜力的核苷(酸)类似物新药:替诺福韦、LB80380和克拉夫定。替诺福韦和LB80380均属于与阿德福韦结构类似的无环核苷酸,均对拉米夫定耐药的YMDD变异株有效,替诺福韦已进入1年的Ⅲ期临床试验,结果证明疗效优于阿德福韦;克拉夫定具有与拉米夫定类似的非自然左手结构,24周的Ⅲ期临床试验证实其非常有效,更长期的临床试验仍在进行中。
替诺福韦延胡索酸双异丙酰氧基甲酯(Tenofovir DF)
替诺福韦DF是替诺福韦的酯质前体,是一种与阿德福韦酯相关的AMP(单磷酸腺苷)类似物。其肾毒性明显低于阿德福韦酯,已被批准用于HIV治疗,剂量300 mg/日。替诺福韦降低HBV DNA的效果比拉米夫定、阿德福韦更为迅速强力。替诺福韦对拉米夫定耐药的rtM204V/I突变株有效,对少见的原发耐阿德福韦rtI233V变异株有效。两项Ⅲ期临床研究中,替诺福韦治疗48周均未显示耐药。然而,在合并HIV感染的慢性乙型肝炎患者中,发现rtA194T的拉米夫定耐药相关突变。
两项随机对照双盲的Ⅲ期临床研究,分别以替诺福韦300 mg/日和阿德福韦10 mg/日,治疗初治乙型肝炎患者(无HIV合并感染)。在HBeAg阳性患者(176例替诺福韦,90例阿德福韦)中,治疗48周时替诺福韦组获得完全应答率67%(阿德福韦组12%),HBV DNA水平<400 拷贝/ml者比率76%(阿德福韦组13%)。完全应答的定义是HBV DNA水平<400 拷贝/ml和肝脏组织学改善(Knodel炎症坏死得分至少下降2分,纤维化无加重),替诺福韦组69%患者ALT复常(阿德福韦组54%),HBeAg血清转换率两组分别为20.9%和17.5%(无统计学意义),HBsAg阴转率分别为3.2%和0%。在HBeAg阴性患者(250例替诺福韦,125例阿德福韦)中,治疗48周时替诺福韦组获得完全应答率71%(阿德福韦49%),HBV DNA水平<400 拷贝/ml者比率93%(阿德福韦63%)。替诺福韦组250例患者中,41例曾有拉米夫定治疗史,HBV DNA受抑制程度同初治患者相同,说明替诺福韦对初治患者和拉米夫定耐药患者均有较好疗效。
包括101例患者的一项回顾性研究也表明,替诺福韦对有拉米夫定治疗史的患者有较好疗效。其中部分患者在拉米夫定耐药后又接受了阿德福韦治疗,再经替诺福韦治疗48周,HBV
DNA水平下降4.1 log 拷贝/ml,91%患者HBV DNA水平<400 拷贝/ml。
克拉夫定
克拉夫定(L-FMAU)具有抗EBV活性,同时具有较强的抗乙型肝炎病毒作用。在旱獭肝炎病毒感染模型中,克拉夫定使肝外病毒RNA和ccc DNA显著下降。
两项初步Ⅲ期临床试验对克拉夫定(30 mg)的疗效进行了分析。一项是HBeAg阳性患者(182例克来夫定,61例安慰剂):治疗24周时,克拉夫定组HBV DNA水平下降5.10 log 拷贝/ml,而安慰剂组下降0.27 log 拷贝/ml。另一项是HBeAg阴性患者(63例克拉夫定,23例安慰剂:治疗24周时,克拉夫定组HBV DNA水平下降4.25 log 拷贝/ml,而安慰剂组下降0.48 log 拷贝/ml。在撤除治疗后,48周时检测HBV DNA水平,HBeAg阳性组较治前下降2.02 log,HBeAg阴性组下降3.1 log。
克拉夫定这一独特的停药后持续抗病毒作用的机制尚不清楚,推测与克拉夫定抑制ccc DNA有关。该作用只维持数月,6个月后HBV DNA水平会逐渐回到治疗前基线水平。克拉夫定间断给药,当HBV DNA水平回到基线时再次治疗的方案,似乎并不合理。任何间断给药抑制病毒的方案都有可能增加耐药发生风险,并有可能抵消长期治疗永久抑制HBV DNA的益处。
体外试验结果表明,克拉夫定和拉米夫定存在交叉耐药,包括YMDD突变。尽管治疗12周时未见耐药发生,30 mg剂量24周已见个别患者出现rtA181T变异。
LB80380
LB80380是一种与阿德福韦酯结构相似的口服核苷前体,其肾毒性仅为阿德福韦酯的1/30。一项LB80380剂量递增Ⅰ/Ⅱ期试验显示,60 mg/日剂量可使HBV DNA被最大程度抑制。与其他无环磷酸盐一样,LB80380对拉米夫定耐药HBV有效。一项剂量递增Ⅱ期药物试验中,有明确拉米夫定耐药突变的患者接受LB80380(ANA380)治疗12周,结果30、60、90、150、240 mg/日剂量组HBV DNA分别下降2.8、3.2、3.9、3.9、4.1 log10 拷贝/ml,进一步的Ⅱ期药物试验还在进行。
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慢性乙型肝炎抗病毒治疗的有效药物可分为三类:非天然L构型脱氧胞苷类似物拉米夫定(LMV),及相关的L核苷,包括恩曲他滨、替比夫定和克来夫定;无环磷酸盐,包括阿德福韦酯(ADV),及与ADV结构类似的替诺福韦(TDF),后者目前可用于治疗HIV感染的患者;近年研发的,含有环戊烷糖部分的脱氧鸟苷类似物恩替卡韦(ETV),是迄今临床使用的抗HBV药物中效果最强的。