一、多巴胺受体激动剂的作用机制和药理特点
1、作用机制:人体中脑黑质纹状体多巴胺能神经元的缺失和多巴胺神经递质的耗竭是PD的病理基础,也是其临床症状产生的主要原因。因此临床上主要以补充外源性左旋多巴,后者经脑内代谢为多巴胺,从而达到治疗目的,而DR激动剂则直接激动多巴胺能神经元的受体发挥临床治疗作用。DR主要分布在中脑多巴胺能神经元上行纤维的突触后膜,也可见于突触前膜和和黑质多巴胺能神经元胞体。根据其分子结构可大致分为D1~D5五个亚型,若根据所介导的信号途径差异又可将这些受体归为D1和D2两类,其中前者主要包括D1和D5亚型,后者则包括D2、D3和D4亚型。目前多巴胺受体激动剂并非专一激动某个受体亚型,而是对不同亚型的亲和度各有差异。D2受体是已知的临床治疗主要靶点,而D3受体与精神活动和运动功能调节有关,因此一些对D2和D3均有较强激动作用的多巴胺受体激动剂在临床治疗中不仅可以控制PD的运动症状,对抑郁可能也有所改善。
2、药理特点:左旋多巴进入脑内需通过多巴胺脱羧酶(dopa decarboxylase,DDC)转化为多巴胺方可起效。而多巴胺受体激动剂的直接激动作用使其既不依赖多巴胺能神经元细胞内的DDC酶,也无需发生氧化反应或产生氧自由基,因此多巴胺受体激动剂的疗效不受多巴胺能神经元进行性缺失的影响;同时一定程度上还可缓解脑内氧化应激对多巴胺能细胞的毒性作用。多巴胺受体激动剂在纹状体内的半衰期比左旋多巴长,因此药效时间长,血药浓度平稳,不易对多巴胺受体产生脉冲样刺激,有利于克服症状波动。此外,多巴胺受体激动剂口服后不与食用氨基酸竞争肠道上皮和血脑屏障,故不受服药时间限制,显著提高了患者的依从性。一些多巴胺受体激动剂还可通过非肠道途径给药,如皮下注射、静脉注射和经皮贴剂等,这些给药途径扩大了临床治疗的适用范围,不仅可用于急性发作时症状的缓解,同时这些方式可以实现多巴胺受体激动剂的持续给药,进而避免对多巴胺能神经元脉冲样的刺激,对临床症状的控制和延缓运动并发症方面可能有着重要的意义。
二、多巴胺受体激动剂药物种类
根据结构的不同,多巴胺受体激动剂可分为麦角类和非麦角类两大类。前者主要包括溴隐亭(bromocriptine)、培高丽特(pergolide)、麦角乙脲(lisuride)和卡麦角林(carbergoline)等;后者包括啊扑吗啡(apomorphine)、吡贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)和罗替戈汀(rotigotine)等。两类激动剂在临床中均有良好的治疗效果,但近期由于国外陆续报道了麦角类多巴胺受体激动剂容易导致心脏瓣膜纤维化等病变,因而逐渐淡出治疗。
三、多巴胺受体激动剂在PD早期临床治疗中的优势
有关多巴胺受体激动剂的临床荟萃分析结果充分肯定了多巴胺受体激动剂在PD早期治疗的作用和优势,认为多巴胺受体激动剂可有效改善运动症状和降低远期运动并发症的风险。在早期PD患者治疗药物选择方面,多巴胺受体激动剂等同甚至可能优于左旋多巴。多巴胺受体激动剂在早期PD治疗中的优势作用主要包括以下几个方面。
1.显著改善PD运动症状:国外就多巴胺受体激动剂在早期PD的疗效进行了多年的多中心临床评价,并与左旋多巴进行了对比,结果均显示多巴胺受体激动剂单药治疗可显著改善PD患者的运动症状。多巴胺受体激动剂治疗组患者在临床评价期间,统一PD评定量表(UPDRS)总分和UPDRS-III项运动评分均呈持续性下降,提示多巴胺受体激动剂对PD临床症状的改善效果较为持久。此外,多巴胺受体激动剂治疗组患者在早期评价UPDRS总分和UPDRS-III下降程度虽不如左旋多巴组,但是随病程进展,两类药物在治疗效果的差异逐渐不明显。值得注意的是,仅以UPDRS作为单一的疗效评价工具,可能并不完全反映多巴胺受体激动剂与左旋多巴治疗效果的异同。2项有关普拉克索的临床研究除选用UPDRS外,还选取了其他一些评价工具对不同药物组患者的日常生活能力和生活质量进行了比较(PD生活质量量表、EuroQol视觉模拟量表以及施瓦布和英国日常生活活动量表)。结果显示,普拉克索组与左旋多巴组患者在这些量表的评分变化方面没有差异,提示多巴胺受体激动剂与左旋多巴在改善患者日常生活能力和生活质量方面作用相似。随病程的进展,PD患者仍需要增加多巴胺受体激动剂的剂量以更好地控制症状,这与服用左旋多巴情况相同。虽然部分患者还会加用左旋多巴,但多巴胺受体激动剂组加用的左旋多巴剂量明显低于左旋多巴组。因此PD患者早期接受多巴胺受体激动剂的单药治疗不仅延迟其服用左旋多巴的时间,当多巴胺受体激动剂与左旋多巴联合治疗时还可减少左旋多巴的使用剂量。
2.降低运动并发症的发生率:以往认为,PD患者接受左旋多巴治疗数年后才会出现症状波动和异动症等运动并发症。然而近期左旋多巴治疗PD的早期与晚期对比(ELLDOPA)研究[9]显示,尚未用药的PD患者在服用左旋多巴(600 mg/d)40周后也出现了上述症状,其中剂末现象的发生率为16.5%,异动症发生率为29.7%,均显著高于安慰剂组。此外持续左旋多巴治疗可导致运动并发症的发生率以每年约10%的速度上升,在早发型PD患者中更为显著。目前有关左旋多巴继发运动并发症的发生机制尚不清楚,可能与多巴胺能神经元进行性退变和纹状体神经元失神经支配有关,然而频繁和大剂量的左旋多巴补给造成的对多巴胺受体脉冲样刺激也可能是重要的原因。多项临床研究显示,与左旋多巴相比,多巴胺受体受体激动剂可显著降低运动并发症的发生率和延迟症状发生时间,对异动症效果尤其明显,这可能与多巴胺受体激动剂的半衰期较长、血药浓度稳定,不易对多巴胺受体形成脉冲样刺激有关。
3多巴胺受体激动剂的抗抑郁作用:普拉克索对伴有抑郁症状的非PD患者抑郁情绪改善程度与氟西汀相近。近期有临床研究就普拉克索对PD患者抑郁的改善情况与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药舍曲林进行了比较,研究期间2组患者的汉密尔顿抑郁量表(Hanmilton Depression Rating Scale,HAMD)评分均下降显著,而普拉克索最终抑郁治愈(HAMD≤8分)的患者比例显著高于舍曲林组;此外,普拉克索组患者在PD运动症状和生活能力方面(UPDRS-II和III)也有显著改善,但舍曲林组改善尚不明显。进一步分析显示,普拉克索组抑郁症状(HAMD评分)和PD症状(UPDRS-II和III)严重程度并不相关,提示这些患者抑郁的缓解并非完全因运动症状改善所致,而与普拉克索直接的抗抑郁作用更为密切。普拉克索抗抑郁的机制并不完全清楚,可能与该多巴胺受体激动剂对D3受体较高的亲和度有关,普拉克索对D2和D3受体都有很高的亲和度,因此在抗PD运动症和调节情绪方面可能都发挥一定作用。抑郁是较为常见的非运动症状之一,它不仅影响患者的生活质量,还会造成患者症状的假性加重以及对临床治疗的抵触情绪,但是早期PD患者抑郁症状表现通常不典型容易被忽视,使得抑郁成为患者病情加重的潜在危险因素。因此,多巴胺受体激动剂对运动症状和抑郁双重的改善作用对PD患者整体病情的干预将更为有效。
4.多巴胺受体激动剂的神经保护作用:大量体外和动物实验证实多巴胺受体激动剂具有神经保护作用。多巴胺受体激动剂起效时无需氧化发应,不产生自由基而不加重氧化应激对神经元的毒性作用。多巴胺受体激动剂还可激动突触前膜受体抑制多巴胺的合成、释放和代谢来减少自由基的产生,而多巴胺受体激动剂的羟化苯环结构还赋予了这些药物清除氧自由基的特性。此外,有研究显示多巴胺受体激动剂还可通过清除自由基来干扰细胞凋亡途径,一定程度上减缓多巴胺能神经元死亡的速度。近年2项大型的临床研究分别采用SPECT和PET技术,在影像学上评估多巴胺受体激动剂(普拉克索和罗匹尼罗)与左旋多巴在干预PD患者病程进展的差异,均得到了阳性的结果。在普拉克索的研究中,研究者以123碘-去甲基托烷(I123-β-CIT)标记的多巴胺能神经元突触前膜的多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)来反映患者多巴胺能神经元缺失程度,在4年的连续观察中,普拉克索组纹状体中I123-β-CIT下降幅度始终低于左旋多巴组;而在另一项罗匹尼罗的临床研究中,研究者借助PET技术,以纹状体多巴胺能神经元摄取的18氟-多巴信号的强弱来反映该类神经元存活情况。结果显示罗匹尼罗组18氟-多巴信号强度在2年观察中始终高于左旋多巴组。但由于2项研究均不能排除多巴胺受体激动剂药物对DAT表达情况或18氟-多巴代谢情况的影响,且缺乏安慰剂对照组,两类药物在影像学方面的差异归于多巴胺受体激动剂的保护作用还是左旋多巴的毒性作用尚不能肯定,因此有关多巴胺受体激动剂神经保护作用方面还有待进一步证实。
5.多巴胺受体激动剂的非口服给药途径:同其他抗PD药物相比,多巴胺受体激动剂的给药途径多样,除经口途径还有皮下注射、静脉滴注和经皮贴剂等几种方式,其重要的临床意义在于通过持续性给药来维持多巴胺能神经元激动作用,以期在PD患者临床症状和左旋多巴运动并发症方面得到更好的治疗效果。但是前几种给药方式较为复杂,在临床中广泛应用较难。相比之下,经皮贴剂操作简单,使用方便,是持续给药套的理想方式,目前已成为临床研究的热点,其中有关罗替戈汀经皮贴剂的研究较多。罗替戈汀是非麦角类多巴胺受体激动剂,对D2和D3受体的亲和力都很高,较高脂溶性和容易渗透皮肤的理化特点使其成为理想的治疗药物。目前有关罗替戈汀的临床研究尚不充分,主要为安慰剂以及多巴胺受体激动剂的临床比较。在PD早期临床治疗方面,几项大型临床多中心对照研究显示,罗替戈汀经皮贴剂在症状控制方面显著好于安慰剂,但并不优于罗匹尼罗;此外,罗替戈汀的临床安全性较好,不良反应与罗匹尼罗相似。虽然贴剂部位不良反应多见,但症状较轻,贴剂移除后可消失。
四、多巴胺受体激动剂在PD临床治疗中的局限性
多巴胺受体激动剂在临床应用中仍然存在诸多问题,最为关注的就是有关增加PD患者瓣膜纤维化的风险。麦角类多巴胺受体激动剂因被证实增加患者瓣膜纤维化风险而成为临床二线用药。目前研究认为非麦角类多巴胺受体激动剂尚不增加PD患者瓣膜纤维化的风险甚至可能逆转瓣膜纤维化病变。一些患者在服用多巴胺受体激动剂也可出现类似左旋多巴的不良反应如恶心、呕吐和体位性低血压等,通常减少服用剂量可有所改善。此外,多巴胺受体激动剂可显著增加PD患者下肢水肿、嗜睡和幻觉等症状的发生率,其中嗜睡和幻觉严重影响患者的日常生活,是PD患者拒绝多巴胺受体激动剂的重要原因。当PD患者选用多巴胺受体激动剂时,须告知发生嗜睡的可能,且一旦出现需及时就诊,必要时更换药物以避免意外事故的发生。近年国外临床研究陆续报道,多巴胺受体激动剂可诱发PD患者出现一些病理性的异常行为,如性欲亢进、赌博、强迫性购物或进食等,临床称之为“冲动行为失控(impulse control disorders)”,这些异常行为一定程度上给PD患者社会生活造成了不良的影响。此外,由于多巴胺受体激动剂价格较贵,而且患者需要长期服用,增加了患者的经济负担,因此在临床治疗中除了考虑临床疗效之外,患者个人的需求不容忽视。
五、多巴胺受体激动剂在PD治疗指南中的建议
美国和欧洲的PD治疗指南均建议多巴胺受体激动剂(非麦角类)可作为早期PD患者初始治疗的首选用药[22-23];当患者症状较为明显,需接受多巴胺治疗时,多巴胺受体激动剂和左旋多巴都可作为首选。指南中认为,多巴胺受体激动剂对PD症状控制效果尚不如左旋多巴,但显著优于其他的抗PD药物,在众多药物中,仅有多巴胺受体激动剂被证实在PD症状控制和延缓运动并发症方面均有效。考虑到多巴胺受体激动剂降低运动并发症发生率以及延缓其发生时间的优势,指南中着重建议发病较早的PD患者更应首选多巴胺受体激动剂,以保证其远期生活质量和长期的治疗效果。在我国2009年最新的修订版PD治疗指南[24]中就早期PD患者药物选择方面,建议小于65岁且不伴有智能减退的PD患者早期药物治疗可以首选多巴胺受体激动剂或单胺氧化酶B抑制剂、金刚烷胺、安坦等药物。
六、结语
PD临床治疗是一项长期而艰巨的任务,早期合理的药物选择对PD患者近期病情的控制和远期良好的生活质量至关重要。在临床治疗中,我们既要考虑到有效控制患者的临床症状,又不能以牺牲他们远期的生活质量为代价,因此药物选择的尺度应拿捏得当。多巴胺受体激动剂在PD早期临床治疗中可以作为首选。值得注意的是,在药物选择时,患者的个人意愿、经济能力和对药物耐受性等因素亦不容忽视。因此我们要综合考虑权衡利弊,尽最大可能为患者制定出最佳的治疗方案。(来源:万赢 刘振国 《多巴胺受体激动剂在帕金森病早期治疗中的作用研究进展》 中华神经科杂志 2010年5月 第43卷 第5期)