[摘要]美国国立老化研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会(ADA)组织了一个工作组,负责阿尔茨海默病(AD)痴呆前症状阶段——即本文所称的AD源性轻度认知障碍(MCI)的诊断标准的制订及完善。该工作组制订了以下两套标准:⑴在缺乏相应条件进行先进影像技术及脑脊液检查时,医务人员适用的核心临床标准;⑵适用于包括临床试验在内的科学研究的研究标准。后者纳入了基于影像技术及脑脊液检查的生物标志物的应用。并根据所出现的生物标志物的性质,将最终MCI诊断的确定性程度分为4个级别。而要使生物标志物有效应用于诊断,并在社区医疗服务中规范使用,尚需做大量的工作。
一、 简介
日前,美国国立老化研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会(ADA)辖属的一个工作组修订了阿尔茨海默病(AD)痴呆前症状阶段的诊断标准。其相关过程及内容在本文附带的简介中有所概述。本文是对该工作组的推介建议的总结。
该工作组的成立是基于这样一个逐渐被大家接受的共识:随着患者脑内AD的病理变化逐渐突出,患者的认知功能进行性下降,使AD呈现为一个阶段性的过程。当认知功能损害的程度足以影响日常功能时,即可诊断AD痴呆。工作组另一份报告的主题即为AD的痴呆阶段。必须指出,AD是一个缓慢的渐进性疾病,没有可以定义其发病的标志性事件,故而对于临床医生来说,确定每例患者的发病转折点尤其困难。因此,从无症状阶段进展到有症状的痴呆前阶段,或继续进展到痴呆,其各个阶段很难截然分开。此外,在疾病早期,诊断的不确定性更大。然而,尽管存在加上所述的种种困难,在临床和科研实践中综合考虑病程的连续性却是非常重要的。
本建议基于以下两个基本原则:⑴核心临床标准(概述见后)应适用于所有临床情况。工作组认为,最急需的是可广泛应用于任何情况的临床标准,而非高特异度的测验和检查。⑵研究标准(概述见后)中涉及的生物标志物,目前仅拟用于实验研究,包括基础科研和临床试验。这种限制有几个原因:⑴尚需更多深入研究以确保涉及生物标志物的诊断标准的合理性。⑵生物标志物的标准化程度还不够,以及对其诊断界限划分的经验有限。⑶在某些情况下,生物标志物的获取可能存在困难。
当临床研究标准在实践应用中产生了新的认识,那么这些标准的某些方面就可能需要修改。临床研据标准必须包含一些附加的资料,以利于研究者更好地实践应用这些标准。从这个角度来看,临床研究标准的设计是一项信息持续更新、不断自我完善的工程。
本文中使用“AD源性MCI”这个概念,意指AD痴呆前的有症状阶段。这种认知损害的程度与年龄不相符,因此,诸如“年龄相关性记忆障碍”或“年龄相关性认知功能下降”等概念均不够准确。从这个角度来看,AD源性MCI可以被视为引起非痴呆性认知损害(CIND)的多种原因中的一种,CIND的其他原因还包括头部外伤、物质滥用或代谢紊乱造成的损伤。
可见,本文使用“AD源性MCI”的概念是为了反映出这些诊断标准的着眼点是筛出那些具有AD病理改变的,有认知障碍而又非痴呆的患者。与AD痴呆一样,AD源性MCI目前也无法由实验室检查确诊,而需要医生的临床判断。因此,MCI是一种由“临床、认知和功能的标准”定义的综合症。同样与AD痴呆相似的是,在符合AD源性MCI标准的患者中也可能同时存在除AD病理生理过程外的其他病因。与Dubois等带领的国际工作组的建议一致的是,尽管有这些不确定因素,这些标准仍可用于诊断主要由AD病理生理改变导致渐进性认知功能下降的患者。
二、MCI诊断的核心临床标准
在本节中,我们将概述MCI患者的核心临床标准。考虑到该临床认知综合征的上述特点,在正常认知、MCI以及痴呆之间很难明确划出界限,故必须结合临床判断来进行鉴别。
(一)MCI——临床认知综合征的标准
⒈发现有认知的改变:应有发现认知改变的证据,并与此前的水平做出比较。这种发现可以来自患者、知情人或有经验的医生的临床观察所得。
⒉损害涉及1个或多个认知领域:应有证据表明患者在1个或多个认知领域呈现低于期望的表现,同时应注意考虑其年龄和教育背景。若有条件重新评估,则可发现其认知行为能力随时间推移逐渐下降。这种变化可以出现在不同的认知领域,包括记忆力、执行功能、注意力、语言能力和视空间功能。在未来将发展成AD痴呆的MCI患者,其情景记忆(即学习和保存新知识的能力)最常受损(详见本文后面有关认知特点的章节)。
⒊保持功能的独立性:MCI患者通常仅在执行复杂任务时有轻度障碍,例如付账、烹饪或购物等。与患病以前相比,他们可能耗时较长,效率较低,并犯更多的错误。然而,在日常生活中他们一般能自理,仅需很少的协助。目前人们已认识到这一标准的应用有很大难度,因为它需要获悉个体现阶段的生活能力水平。然而,应注意的是,此项信息对于判断痴呆也是必需的。
⒋尚不够诊断痴呆:认知改变应该是轻微的,没有明显累及社会或职业功能。须强调的是,MCI的诊断需要对患者自身进行前后对比,以发现其有无认知改变。若仅进行1次评估,则需要从病史和(或)认知受损证据来推断改变的情况。能进行一系列评估当然更理想,但有时条件未必允许。
(二)MCI的认知特点
无论是由本人还是知情者提供信息,明确其是否存在认知功能减退的客观证据是很重要的,如果有,则应进一步确定认知减退的程度。认知测验是客观评估认知损害程度的最佳方法。经年龄和教育情况配比后,MCI患者的认知测验评分均值通常比对照人群低1.0~1.5个标准差。必须强调,这些数值仅供对比参考,并非判定的界值。
⒈认知评估:如前所述,情景记忆(即学习和保留新知识的能力)受损最常见于那些后来进展成AD痴呆的MCI患者。调查研究表明,已有多种情景记忆测验可用于甄别那些在若干年内很可能发展为AD痴呆的MCI患者。这些测验的共同点是,都包含即刻及延迟回忆的评估,可确定延迟记忆的保留程度。已被证实有效的测验中大多数是含多项试验的词语学习测验。这些测验显示了学习速率随时间的变化,以及通过测验所学习的最大信息量。测验也有助于说明个体实际上是关注即刻回忆的任务,故而可以作为评估延迟回忆所保留的信息量的基线。这类测验的例子包括(但不限于):自由和线索选择性提醒测验、Rey听觉词语学习测验、加州言语学习测验。其他情景记忆的测验方法包括:段落的即刻及延迟回忆[如韦氏记忆量表修订版(或其他版本)的逻辑记忆Ⅰ和Ⅱ]、非语言材料的即刻及延迟记忆(如韦氏记忆量表修订版的Ⅰ和Ⅱ中的视觉再认子测试Ⅰ和Ⅱ)。
由于在MCI患者中,其他认知领域亦可受损,故检查非记忆领域也非常重要,这些领域包括:执行功能(例如情景转换、推理、问题解决、规划)、语言(例如命名、流畅性、富有表现力的讲话、理解力)、视空间功能、注意力控制(例如简单和分散注意)。许多经过验证的临床神经心理学方法可评估这些认知领域,包括(但不限于):连线测验(执行功能)、Boston命名测验、字母和范畴的流畅性(语言)、图形临摹(视空间能力)以及数字广度检测(注意力)。
如果不具备正式认知测验的条件,可用各种简单的、非正式的方法进行评估。如医生可以让患者识记街道地址和人名,并在几分钟后进行回忆(约翰•布朗、芝加哥、市场街42号)。另外,医生可以要求患者命名3个物品(如一支笔、一个回形针和一元的钞票),并将它们放置在房间的不同地方,随后让患者回忆这些物品的名称及其位置,并在短暂的延迟后再次询问。此类方法相对较容易,在诊室访谈时即可进行,并能获取一定相关信息。然而,临床医生必须认识到,这些非正式测验对于MCI早期阶段细微的认知障碍很可能不敏感,往往会漏诊。而且这些方法通常不能评估非记忆的认知领域。
最后,必须认识到,患者亦可出现非典型的临床表现,如AD的视觉改变(涉及后皮质萎缩)或语言变化(有时称为语言障碍性失语),这些临床情况也与AD源性MCI一致。
⒉临床和认知评估的总结:一个典型的临床认知评价始于患者、知情者或临床医生观察发现的认知问题。认知功能下降可由患者的病史确定,最好是由知情人提供,或在临床医生观察的基础上证实。理想的情况下,应尽可能进行一系列的评估,但在单个评估时,这些信息可从病史中推断。结合年龄和教育背景,由评估发现患者的认知低于正常,损害可涉及1个或更多的认知领域,但还不足以构成痴呆。由临床医师判定是记忆受损更显著,还是其他领域的障碍(例如空间或语言障碍)占主导地位。如前所述,进展为AD痴呆的患者中,记忆通常是最常见的受损领域。一般轻度功能损害仅存在于复杂任务执行过程,日常生活的基本活动应仍保留,不应该符合痴呆的标准。应该指出的是,这个临床综合征,正如本节和表1所总结的一样,与此前Petersen等和Winblad等的描述大致相同。
(表1)
⒊纵向认知评估:如前所述,认知功能呈渐进性下降的特点也为“AD源性MCI”的结论提供了依据。因此,只要条件允许,对认知功能进行纵向评估是很重要的。目前而言,有时即使缺乏此项资料也仍需要做出诊断,但是,渐进性特征的客观证据更有利于诊断的准确性,且对评估治疗反应也是非常重要的。
⒋认知评估的相关注意事项:需要强调,几乎所有的认知测验对于个体间的年龄、教育和(或)文化的差异都是敏感的。有些测验可反映年龄和教育背景的影响,但很少有测验专门涉及90岁及以上的超老龄因素。此外,在文化差异较大的人群中,认知测验的可靠性仍需要多研究加以验证。
(三)AD源性MCI临床认知综合征的病因学
一旦确定临床认知综合征与AD有相关性而又非痴呆,医生即应努力寻找其可能的主要病因,例如变性病、血管性疾病、抑郁、创伤、内科合并症或混合性疾病。可通过进一步询问病史和进行辅助检查(例如神经影像学、实验室检查和神经心理评估)来帮助确定病因。
AD源性MCI的核心临床标准,应排除其他可导致认知下降的全身性或脑疾病(如血管性、外伤性、医源性疾病)。这样做的目的是提高诊断的准确性,即确保被诊断的AD源性MCI确属神经退行性疾病。这一诊断原则与AD痴呆的诊断标准类似。排除标准包括:⑴帕金森样症状,突出的视幻觉和快速动眼期睡眠异常,常见于路易体痴呆;⑵多个血管病危险因素和(或)脑影像中发现广泛的脑血管病变,提示为血管性认知障碍;⑶病程早期有突出的行为或语言障碍,可能提示额颞叶退形性病变;⑷在数周或数月内认知功能迅速下降,通常提示为朊蛋白病、肿瘤或代谢性疾病。
应当指出,这些疾病中的一些病理特征可能与AD并存(例如路易体痴呆和血管性疾病),尤其是老年人。血管病变的存在对AD源性MCI的诊断造成很大干扰。由于AD的病理改变经常与血管性病理变化并存,特别在年龄较大的人群中,二者均可导致认知功能障碍。因此,可能很难确定何者是认知障碍的主要原因。在90岁及以上的老年人,要确定认知下降的病因还会遭遇另外的困难,如针对此类超老龄者的AD病理标准仍未明确等。
⒈ 常染色体基因突变对AD的作用:另一个问题是遗传学在诊断中的作用。若已知该患者存在一种常染色体显性遗传形式(淀粉样前体蛋白、早老素1或早老素2基因突变),则MCI的发展很有可能是AD痴呆的前驱症状。这些病例大部分发展为早发性AD(65岁前发病)。然而,在从MCI向AD痴呆进展的过程中,仍然存在可变性。
⒉ 增加AD风险的基因的作用:迟发性AD也受遗传的影响。迄今,唯一一个公认的可增加迟发性AD痴呆风险的基因变异是载脂蛋白E(ApoE)基因中的1个或2个ε4等位基因,而ε2等位基因则可降低风险。有证据表明,在符合临床、认知和病因标准的MCI患者中,ApoEε4阳性者要比阴性者更容易在几年内进展为AD痴呆。据推测,很多其他基因虽然不如ApoE作用显著,但也发挥着重要作用,也可增加AD痴呆进展的风险。
三、MCI——涉及生物标志物的研究标准
本节我们讨论生物标志物在诊断“AD源性MCI”中的应用。关于在MCI患者中生物标志物的应用已经有较多了解。因此,将其纳入诊断框架十分必要,如前所述,由于不断涌现新的信息,亦应修改诊断标准中有关生物标志物应用的内容。
生物标志物可解决MCI的两个基本问题:首先,有助于确定MCI患者根本的病因——当存在有效治疗手段时,这对于选择正确的治疗方法十分重要。其次,有助于确定患者向MCI更严重阶段或向痴呆发展的可能性,以及该过程可能需要经历的时间。
这些问题显然是相互依存的,因为不同的病因可以呈现不同的预后。然而,可确定病因的生物标志物未必对预后有用,反之亦然。生物标志物的不同特性将决定其临床应用,如筛选有治疗可能的患者,或者在科研中选择临床试验或纵向研究的对象。此外由于明确疾病何时进展为痴呆很重要,不同的生物标志物在短期和长期可能都有不同的作用。
生物标志物可分为几个不同的类型。一类通过显示AD患者脑中存在关键蛋白质,可直接反映AD病理,如β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白。另一类则通过追踪神经元损伤的各种指标提供间接或非特异性的AD证据。不过由于不同损伤区域的生物标志物不同,故后者也可能具有一定特异性。相反,除上所述的其他生物标志物可以提供非AD病因的证据。
当前的AD病理标准要求在斑块中有Aβ沉积,同时在神经原纤维缠结中有tau蛋白的沉积。有证据表明这两种蛋白质在大脑中的聚集与神经元损伤有关。因此,本文提出的临床研究标准是基于既定的病理标准的,我们定义生物标志物的意义是为了了解是否存在Aβ和tau蛋白沉积或神经元损伤。
Aβ沉积的证据包括脑脊液中Aβ42水平降低和正电子发射断层扫描(PET)检查发现有Aβ沉积,涉及多种特异性示踪配体。通过检测脑脊液tau蛋白总量(t-tau)或磷酸化tau蛋白(p-tau)水平可判断tau蛋白是否在脑内沉积。
需要指出,Aβ在脑内的聚集也可见于AD以外的其他疾病(如淀粉样血管病)。同样,虽然tau蛋白的升高水平与AD显著相关,但也可见于其他神经系统退行性疾病(如朊蛋白病)。另外,脑内神经元和突触受损也可在脑脊液中测定出tau蛋白(包括t-tau和p-tau),因此,tau蛋白变化的特异性可能比Aβ更弱。因此,在本建议标准中,脑脊液中的tau蛋白被认为与AD的神经元损伤关系更密切。然而,二者结合应用意义更大:如MCI患者的脑脊液中Aβ42降低而tau蛋白增加,则很有可能进展为AD。
下游神经元损伤的测定包括许多结构和功能的检查,包括磁共振成像(MRI)、PET、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像检查,可提示脑萎缩、代谢减低或低灌注。
第3类生物标志物反映的是与如下过程相关的生化改变:细胞死亡、突触损伤、氧化应激或炎症,它们可能是AD介导损伤或损伤反应的级联过程的一部分。
每类主要的生物标志物将在后文中讨论,概况见表2。
( 表2)
(一) 反映Aβ的生物标志物
如前所述,淀粉样蛋白斑是AD特征性的病理改变,其状态可由定量检测脑中Aβ蛋白聚积的生物标志物反映出来。Aβ可在脑脊液和血浆中直接测定,而其在脑脊液中的水平(如Aβ42水平的降低)能直接反映脑Aβ沉积的情况及数量。使用各种配体的PET扫描也可以检测到纤维化的Aβ,不过该技术仍在发展完善中。脑脊液中Aβ42水平和PET测定纤维化Aβ两者呈明显负相关,反映了Aβ在大脑中的沉积情况。目前的证据表明,Aβ的病理改变(即脑脊液和PET检查所获)先于神经元损伤。但这并不能证明Aβ就是该疾病的始动因素。不过,这可以提示不同类别生物标志物似乎可反映该疾病进展的不同阶段。
(二) 反映神经元损伤的生物标志物
如前所述,tau蛋白水平的升高显然与AD病理生理过程相关。同时t-tau和p-tau的变化也能反映神经元和突触的一般损伤。此外,AD也能造成脑中大范围的结构和功能的变化,这对诊断痴呆和MCI并评估预后很有价值。这些变化有许多具有神经损伤或功能障碍的局域特异性。相继出现的特殊变化类型也均有AD的特征。例如MRI显示海马体积减小,以及PET或SPECT扫描发现颞顶叶皮质葡萄糖代谢减低或灌注减少。虽然这些生物标志物与AD的神经病理改变相关,但诸如局部萎缩、全脑萎缩或代谢减低及低灌注并非AD所特有,这些测定只是提供了有关疾病阶段或严重程度的证据,这些特点是Aβ生物标志物所不具备的。
其他检测后继的神经元损伤的方法包括用影像技术检查结构和功能,以反映更复杂的组织损伤或代谢减低。数据统计方法可以获得需要的信息,其中对于许多不同脑区域的评估可同时进行。在这种情况下,必须确证结果的可复制性和普遍性,以提高对疾病的预测水平。
目前研究较少的其他技术包括扩散张量成像(DTI)、磁共振波谱(MRS)、功能磁共振成像(fMRI)以及静息血氧水平依赖(BOLD)功能连接。MRI灌注显示的结果与SPECT及PET灌注以及PET代谢类似,但现有资料较为有限。
(三)相关的生化改变
AD的病理生理过程包含有一系列的生化改变,包括氧化应激(前列腺素类化合物)和炎症反应(细胞因子)。生化改变所涉及的脑脊液、血浆和影像标志物可能提示这一改变有异常的特殊通路并能提供基础病理学的信息。了解这些生物标志物的更深更多的作用尚需更多工作。
(四)目前AD生物标志物的局限性
许多研究已经在使用生物标志物来预测MCI患者的认知下降或向痴呆进展的可能性,表2所列大部分生物标志物均具有这类功能。另一方面,当前关于这方面的认识仍有几点重要的局限性。
(表2)
首先,在多变量的研究中,很少将一种生物标志物与另一种进行比较,也很少在尸检研究中得到验证,生物标志物的组合使用在研究中也受到了限制。因此,目前很难阐明当不同生物标志物一起使用时的相对重要性,也很难在资料互相冲突时解释其结果。
其次,同样重要的是,目前缺乏对个体水平或非选择性人群的预测性研究。回顾性分析发现许多生物标志物在“转换”和“稳定”的群体对象中有差异(即可以借此了解哪些患者会发展为痴呆)。
再次,很少有研究能确定生物标志物的一个特定临界值,并且前瞻性地检验其预测的准确性。要在临床上有效应用生物标志物,就要求通过1个或多个生物标志物,能够得出患者在特定时间内功能下降或进展为痴呆的可能性。
另一个主要的限制是对于功能下降或进展为痴呆的时间点的了解,因为检测变化的能力依赖于观察或预测的时间段。一部分生物标志物似乎在相对短的观察窗(如1~3年)内对预测变化有用。而另一些则在更长的时间内有预测作用,可达几年甚至几十年。对于生物标志物在预测MCI功能下降中作用的完整理解,需要短期和长期的多方面观察。
最后,如前所述,当生物标志物结果相互矛盾时我们对预后情况知之甚少。当使用生物标志物模块时,对于个体的检查结果可能是阳性、阴性和模棱两可的结果并存。目前生物标志物检查并不总是明显阳性或明显阴性,而只是存在程度上的差异,这使情况变得更加复杂。这样结果的长期意义也可能随着随访时间而有所变化。
因此,从临床角度讲,重要的是强调:虽然AD的病理诊断需要有Aβ和tau蛋白的大量沉积,但是在脑脊液中这些分子标志物的变化也见于其他疾病(如淀粉样血管病、路易体痴呆、朊蛋白病等)。因此,作为临床评估的一部分,生物标志物的应用应考虑到其他可能疾病,并以患者的整体临床表现作为判断的基础。
(五)生物标志物在“AD源性MCI”诊断的临床研究中的应用
本节我们讨论生物标志物对判断MCI综合征是否源于AD的参考意义,其理论基础是现有的生物标志物和临床病理的研究。这些资料表明,临床标准和生物标志物的联合应用,可以判断MCI综合征源于AD病理生理过程的确定程度。有两类生物标志物已被大量研究并应用于临床。在本文中被称为“Aβ标志物”(包括脑脊液中的Aβ42或PET淀粉样成像),以及“神经元损伤的生物标志物”(即脑脊液中的t-tau及p-tau,MRI显示的内侧颞叶或海马萎缩,以及在PET或SPECT上显示的颞、楔前叶代谢减低或低灌注)。
下面所列出标准旨在判断MCI综合征源于AD病理生理过程的确定性程度。其假设前提是,Aβ和神经损伤(升高的t-tau及p-tau水平或在AD局域影像中出现的生物标志物)可以共同确证AD病理生理过程的存在。相反,如果这些生物标志物是阴性的,则可能提示为其他诊断。业已认识到,生物标志物可能呈现互相矛盾的结果,对此尚需更多更深的了解。
目前,脑脊液中的Aβ42和tau蛋白的测定,脑脊液中tau蛋白/Aβ42的比率,PET对Aβ的测定以及神经损伤的其他生物标志物(如海马萎缩和顶颞叶代谢减低)都被证明可以预测MCI向痴呆进展的可能性。这其中的某1种或几种指标的组合是否更敏感,量比值是否会比定性评价更具意义,以及疾病发展速度的预测是否取决于神经元损伤生物标志物的表达水平等问题,都有待确定。
应该强调,生物标志物的标准化目前还很不够,而不同实验室的结果往往存在差异。最终有必要建立良好的规范数值的环境,以解释生物标志物数据。“阳性”或异常值应属于可靠和有效的病理范围之内。此外,需要建立样品的采集和分析程序,以使这些生物标志物标准得到广泛应用。最后,虽然可把生物标志物分成“阳性”或“阴性”,但应认识到病变的不同严重程度可呈现不同的可能性或预后,目前很难在广泛应用中准确地量化。
在未来的几年中,当许多未知的问题逐一得到解决时,生物标志物反映AD的病理生理过程将有两方面的潜在意义(这取决于他们的水平是否落在支持“AD源性MCI”诊断的范围内):首先,如果针对Aβ或tau病理性蛋白的治疗被证实对AD有效,那么就可以通过检测这些生物标志物,发现那些最有可能获益的患者;其次,还可提示在MCI患者中,生物标志物呈阳性者比阴性者更有可能发生认知功能恶化。
(六)生物标志物和AD源性MCI诊断的确定性水平
对于生物标志物如何确证AD病理是MCI原因的可能性,我们总结了一个概率框架。也就是说,对于那些在病因学上与AD一致的MCI临床认知综合征,生物标志物的应用可能影响诊断的确定性。
已经确立的MCI临床认知综合征(包括情景记忆障碍和推测推理能力减退),最可能的原因就是AD的神经退行性变,但其确定性仍存在质疑。患者认知下降的严重程度以及患者是否具有AD的病理生理改变,决定了患者是否可能进展为AD痴呆。根据该概率框架,神经元损伤的生物标志物呈阳性,将会增加该患者几年内进展为痴呆的可能性;而如反映Aβ沉积和神经元损伤的标志物同时呈阳性,则强烈支持AD源性MCI的诊断。
在记忆领域之外存在执行、空间或语言功能障碍的MCI患者亦有可能发展为AD痴呆,尽管其概率较低。因此,应该重视MCI的这些非记忆相关的表现。此情况下生物标志物的作用可能格外显著。例如,若患者有明显的视空间功能障碍并在MRI上可见顶枕叶区明显萎缩,则应怀疑存在AD的变异型,如后部皮质萎缩或视觉退变。如果在影像上或脑脊液测定中同样具有Aβ沉积的证据,则“AD源性MCI”这个诊断将更具确定性。
在下面的章节中,我们会描述这个假设框架,通过它应用生物标志物可提高诊断的准确性。正如早先强调的,当更多信息资料涌现时,该假设框架将需要不断地修订和完善。
⒈ 高度提示MCI综合征源于AD的生物标志物:一项Aβ生物标志物阳性和一项神经元损伤生物标志物阳性。迄今的证据表明,这高度提示AD病理生理过程是认知功能障碍的原因。有此表现者,更有可能在相对短的时间内认知功能下降或进展为痴呆。
⒉ 提示MCI综合征属于AD性质的生物标志物:神经元损伤生物标志物证据缺如,一个Aβ生物标志物阳性,或Aβ生物标志物证据缺如,一个神经元损伤生物标志物阳性。归于这两类情况的患者呈现AD病理过程的主要特征,但没有同时具备AD特征的Aβ沉积和继发神经元损害的充分证据,被认为比两类生物标志物均阳性的患者发生AD的可能性低。须注意,此类情况不包括两类生物标志物结果矛盾的患者。可适用于因技术、成本或其他原因而只能测验一类生物标志物的情况。
⒊ 生物标志物不能提供信息:结果属于模棱两可的范围(既非明确阳性,也非明确阴性)或生物标志物彼此矛盾。在这个类别中也包括生物标志物尚未获得者。我们目前的理解水平往往限制生物标志物检查的使用。在很多情况下,生物标志物检测不具可行性。这见于许多MCI诊断标准在临床中的应用。此外,生物标志物还可能提供相互矛盾的结果(如一个Aβ生物标志物阳性和一个神经元损伤生物标志物阴性,或者相反)。当前几乎没有资料可解释生物标志物结果的各种不同组合,因此,这些情况被归类为不能提供信息的类别。总之,检查结果并非总是明确的“阳性”和“阴性”,还可能是模棱两可的,这种结果的意义尚未明确。
⒋ 提示MCI综合征非源于AD的生物标志物:Aβ和神经损伤标志物均为阴性。Aβ沉积或神经损伤的证据的缺如强烈提示MCI综合征不是由AD引起的。在这种情况下,需要考虑寻找反映其他病理过程的生物标志物。在AD标志物不同,这种生物标志物的确定尚未成熟。它们可能包括:⑴额极或额颞叶代谢减低、灌注不足或萎缩,提示额颞叶变性;⑵SPECT成像中见多巴胺转运体丢失,常见于路易体痴呆;⑶周期性脑电图、MRI弥散加权成像(DWI)、或在有快速痴呆进展(从正常到中度再到重度痴呆的进展发生在6个月内)的患者发现高水平的脑脊液中的tau蛋白,是朊蛋白疾病的典型特征;⑷在结构性脑成像上有广泛存在的脑血管疾病,而没有任何AD特征的生物标志物,提示该综合征源于血管性认知损害。在这些情况下,认知功能是否继续下降,与基本的病理改变和是否采取有效的治疗有关。
四、为划分不同确定性程度的“AD源性MCI”的推荐术语
接下来,我们将提出关于“AD源性MCI”的术语,并纳入生物标志物的应用。如前所述,人们已经充分认识到目前关于这些生物标志物的理解还很有限。这些标准的建立旨在促进生物标志物的临床研究应用,进而得以逐渐改进和完善这些标准(表3)。
(表3)
⒈ 符合核心临床标准的MCI:此类患者符合MCI的核心临床标准,其依据是如前所述临床综合征的特征以及对认知下降的潜在病因的检查。该评价过程旨在确证认知功能障碍的病因是一种与AD特征一致的神经退行性疾病。但是,如果已获得生物标志物,即使综合资料不支持,诊断也可明确。这见于生物标志物的结果相互矛盾的情况下,或结果为非阳非阴的中间范围。这一类患者具备发展为AD痴呆的渐增风险的典型表现。如前所述,这些患者通常有一个突出的情景记忆障碍,但其他方面的认知损害(如视空间功能障碍)也可以随着时间的推移进展为AD痴呆。须注意,这一类别也适用于生物标志物证据缺如的情况,并在MCI患者有潜在的AD病理的可能性相一致。
⒉ 可能的AD源性MCI:如果符合MCI的核心临床标准,另外有一个Aβ生物标志物阳性,而神经元损伤标志物缺如,或者一个神经元标志物阳性而Aβ标志物缺如,则AD痴呆的可能性增加。因此,当缺少上述两类生物标志物中之一时,依然具备中度可能性,会进展为AD痴呆。因此,符合这个诊断标准的患者可诊断为“可能的AD源性MCI”。
⒊ 很可能的AD源性MCI:如果符合MCI的核心临床标准,并另外有Aβ和神经元损伤两个生物标志物阳性,则极有可能进展为AD痴呆。因此,符合这个诊断标准的患者为“很可能的AD源性MCI”,并会随着时间的推移进展为AD痴呆。
⒋非AD源性MCI:Aβ和神经损伤两种生物标志物均为阴性的患者被认为不太可能具有AD病理生理基础。虽然这些患者可能的确患有AD,但更合理的做法应该是积极寻找导致MCI综合征的其他原因。(贾建平 陆璐 张逸驰 黄丽 黄礼媛译 《美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组:阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊断标准推荐》 中华神经科杂志2012年5月第45卷第5期)