非痴呆型血管性认知功能损害(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)和轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)被认为是血管性痴呆(vascular dementia,VaD)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的前期阶段,成为今年来研究的热点。磁共振频谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)能够无创性的对人体器官、组织的代谢及生化进行定量分析,在研究痴呆的生物学变化方面具有独特的优势。目前,对MCI的研究较多,而对血管性认知障碍的研究主要甚于VaD阶段,对VCIND的MRS研究甚少;VCIND患者和MCI患者脑内代谢物的异常通常累及全脑,当今多体素MRS技术的快速发展使得能够同时采集脑内多个感兴趣区的生化信息,因而利用多体素MRS方法研究两者脑内多个区域代谢物的变化更加全面而简捷。在尚未达到痴呆程度的VCIND和MCI阶段,利用多体素MRS技术检测患者颅内代谢物的变化,及时发现并进行干预,可阻止疾病进一步恶化,大大降低发病率,因此认为VCIND和MCI阶段是防止痴呆的最佳阶段。早期发现以及全面评估VCIND和MCI阶段颅内的代谢物,对痴呆的早期诊断及预防有着积极的意义。
对象和方法
对象
VCIND组:为2010年8月至2011年10月汕头大学医学院第二附属医院神经内科门诊筛选的患者。入组标准:根据《中国防治认知功能障碍专家共识》的VCIND诊断标准:(1)不符合痴呆标准;(2)认知损害被认为是血管性,有突然起病、阶段样病程、斑片状认知损害的证据。有动脉粥样硬化、局灶体征和影像学证据,有血管性危险因素但不含仅有血管性危险因素而无梗死/缺血体征者;(3)射精心理学测试:简易智能精神状态量表(MMSE)25~27分;Hachinski缺血指数表(HIS)≥7分;临床痴呆评价量表(CDR)=0.5分。排除标准:(1)早期表现记忆力缺损或其他认知功能障碍,影像学无相应缺血性病灶;(2)有脑血管病以外的原因:如脑炎、肿瘤、甲状腺功能降低、酗酒、滥用药物、睡眠呼吸疾病等;(3)有严重的视力、听力障碍,严重失语或肢体障碍影响检查者;(4)核磁共振提示内摄颞叶萎缩者;(5)合并其他系统严重躯体疾病不能配合检查者;(6)抑郁、焦虑等疾病患者。共入组25例,其中男13例,女12例;年龄62~74岁,平均(69±9)岁;平均受教育年限(9±2)年;病程3~15个月,平均(9±1)个月。
MCI组:为2010年8月至2011年10月汕头大学医学院第二附属医院神经内科门诊筛选的患者。入组标准:根据Petersen的诊断标准:(1)存在由患者本人、家属或知情人的记忆主诉,>6个月;(2)记忆力测验成绩低于相应年龄和文化程度的正常对照者1.5个标准差;(3)总体认知分量级表轻度异常,即总体衰退量表(CDS)2~3级或临床痴呆评定量表(CDR)=0.5;(4)简易智能评定量表(MMSE)24~27分,蒙特利尔认知评估量表(MoCA,北京版)23~26分;(5)日常生活能力保持正常;(6)除外痴呆或任何可导致脑功能紊乱的躯体和精神疾病。排除标准:(1)脑血管病史;(2)有明确其他引起中枢神经损伤的疾病和病史,如外伤、肿瘤、感染、中毒、脱髓鞘改变、变性损伤等;(3)AD和VaD;(4)酒精依赖及其他精神活性物质滥用史;(5)严重低血糖以及糖尿病酮症酸中毒等昏迷史;(6)严重内科疾病史;(7)精神疾病,如抑郁症史等。共入组21例,其中男12例,女9例;年龄63~75岁,平均(68±8)岁;平均受教育年限(8±3)年;病程6~12个月,平均(5±1)个月。
对照组:为同期汕头大学医学院第二附属医院神经内科门诊筛选的健康对组。入组标准:(1)神经系统检查正常并有独立的行为能力;(2)MMSE评分≥28分;(3)CDR评分为0分。排除标准:中枢神经疾病与病史、严重内科疾病史及精神疾病等。共入组30例,其中男17例,女13例;年龄60~73岁,平均(67±10)岁;平均受教育年限(9±3)年。
3组间年龄(F=6.628,P=0.662)、性别(x2=0.122,P=0.829)、受教育年限(F=5.363,P=0.818)的差异均无统计学意义(P>0.05)。所有受试者均为右利手;所有受试者均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书;本研究获得汕头大学伦理委员会审核批准。
方法
1. 检验方法:采用美国GE公司1.5T磁共振扫面议,在患者知情同意情况下,应用头颈联合线圈对3组研究对象行磁共振常见检查,排除脑积水及颅内肿瘤等疾病。多体素MRS采用三平面定位,T2加权像为多体素波谱定位相,定位于基底节区平面,由两名经过培训的放射科诊断医生来选取最合适感兴趣区,视野=16cm×16cm,采集次数=1,矩阵=18×18,采用2D点分辨波谱序列(重复时间1500ms,回波时间35ms,体积元大小约8cm(左右宽度)×12(前后长度)×2cm(厚度),每单个小体素的大小为(16cm×16cm)/(18×18)×2.0cm=1.58cm3。匀场和水抑制均自动进行,要求线宽值(FMNH)<10Hz,抑水>98%,MRS扫描时间为492s。所选感兴趣区包括双侧扣带回后部(posterior cingulated gyrus,PCG)、双侧枕叶白质区(white matter of the occipital lobe,OLWM)、双侧背侧丘脑(dorsal thalamus,DT)及双侧额叶白质区(white matter of the frontal,FLWM)。
2. 后处理:MRS扫描结果产生的原始数据从工作站导出,在linux系统下,利用汕头大学医学院第二附属医院影像中心实验室的LCModle与SAGE7.0软件进行后处理[5-6]以水模为外标经过相位及基线校正,选取最合适校正因子,得出N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、肌醇(MI)、胆碱(Cho)的绝对浓度,并以Cr为参照物,肌酸NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI及NAA/ Cho的比值。
3. 统计学处理:采用SPSS17.0软件进行统计分析,对3组所得数据进行方差齐性检验,3组间代谢物的比较采用单因素方差分析(ANOVA),其中在各组均数间的多重比较(post hoc)检验采用最小显著差值法(LSD法)对3组各项均值进行两两比较。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
3组间所选取的左右对称侧感兴趣区各代谢物产物的浓度及比值比较均无统计学意义(P>0.05)。VCIND组左侧FLWM的Cho浓度及MCI组右侧PCG的MI浓度较对照组升高,VCIND组双侧DT、双侧FLWM的NAA/Cr比值及MCI组双侧PCG的NAA浓度、NAA/Cr比值较对照组均降低(P均<0.05);VCIND组双侧FLWM、左侧OLWM及右侧DT的NAA/ Cho比值较对照组及MCI组降低(P<0.01或(P<0.05); MCI组双侧PCG及OLWM的NAA/ MI比值较对照组及VCIND组减低(P<0.01或(P<0.05);而MCI组两侧FLWM的NAA/Cr及NAA/ Cho比值与对照组及VCIND组比较差异无统计学意义,VCIND组PCG的NAA、MI、Cho浓度及NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI与对照组及MCI组比较差异无统计学意义。
讨论
VCIND和MCI作为VaD和AD的前驱阶段,一直备受关注,VCIND患者以执行功能损害为突出表现,记忆损害相对较轻,MCI患者以记忆损害为主,但两者的认知损害均可累及大脑内多个区域,相互交叉,而目前对VCIND的MRS研究较少,特别是多体素MRS,因此检查2组患者颅内多个区域代谢物的异常变化及分布有着重要的临床意义。
NAA是神经细胞体积轴索密度和异型性的标志物,其含量的多少可反映神经元或轴突的功能状态,任何导致神经元或轴突损伤或丢失的疾病均可引起NAA水平下降。Cho反映了脑内总胆碱的存储量,是乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的前体,前者是一种重要的神经递质,影响认知功能和精神状态,后者参与细胞膜的构成,同时Cho也是髓鞘形成、细胞代谢及髓鞘脂质崩溃降解的指标,反映了细胞膜的运转状态。MI是神经胶质细胞的标志物,其水平的升高提示胶质增生。
MCI组双侧PCG的NAA/ MI、NAA/Cr比值及NAA浓度均有不同程度下降,且NAA/ MI较对照组下降更为明显(P<0.01);双侧OLWM的NAA/ MI比值亦有降低。扣带回后部作为边缘系统的组成部分,在MCI患者向AD转化中能够较早提示病理进程,双侧OLWM为神经纤维集中传导的丰富区,该区域NAA/ MI的比值降低,提示神经纤维可能存在损伤或伴随了角质增生;本研究仅发现MCI组右侧PCG的MI浓度高于对照组,而MI/Cr在3组间差异无统计学意义;有研究显示,携带有早老素和淀粉样前体蛋白基因突变家族患者颅内NAA/ MI比值降低,转化为AD的几率接近100%,且NAA/ MI 比值减少量与预期发病年龄密切相关;本结果支持NAA/ MI较NAA/Cr及NAA具有更高敏感性这一观点。MCI患者出现NAA下降、MI稍升高的原因可能是此类患者出现了神经元缺失、神经纤维缠结,引起了NAA降低,同时伴发了神经胶质反应性自身而导致MI增高。Cho的浓度变化存在争议,而本研究未发现MCI组患者Cho及Cho/Cr比值与其他组比较差异有统计学意义。
VCIND的神经心理学特征为额叶-皮质下功能障碍,研究显示,对脑卒中或短暂性脑缺血发作患者进行多项认知等功能的功能评估,患者的抽象概括能力、精神灵活性、信息处理速度、对干扰的抑制剂等执行功能损害尤为突出,而记忆能力相对保留;丘脑与大脑皮质间存在广泛的双向纤维投射,参与脑内多个信息处理相关的神经环路的组成,从而影响认知过程,因此,丘脑内结构的损害可引起执行、定向、注意、学习、视觉空间等异常。VCIND患者左侧FLWM的Cho浓度较对照组升高,双侧FLWM的NAA/Cr比值较对照组降低,双侧FLWM、双侧DT的NAA/Cho比值较对照组及MCI组有不同程度的降低,且以双侧FLWM更明显(P<0.01),提示可能在额叶白质区及丘脑灰质内NAA及Cho出现了代谢异常,神经元及神经纤维均可能存在损伤,进而导致脑内多个区域NAA的缺失以及与认知相关的胆碱神能神经元纤维传导发生障碍。根据细胞膜溶解学说,胆碱神能神经元纤维传导发生障碍。根据细胞膜溶解学说,胆碱神能神经元受代谢变化的影响及动态平衡比例的限制,Cho不仅参与乙酰胆碱的合成,也参与磷脂酰胆碱的合成;当Cho大量耗竭时,会通过“自食”双分子磷脂酰胆碱机制来获得Cho,从而合成乙酰胆碱,磷脂酰胆碱分解代谢为甘油磷酸胆碱,进一步为磷酸胆碱和游离胆碱,而磷脂膜的降解使Cho的水平升高。研究结果还提示NAA/Cho对VCIND的诊断价值可能较NAA/Cr以及其他指标更有意义,揭示了VCIND与MCI的颅内代谢物的异常分布,与2种发病机制存在一定的差异相符合,这也可能与定位技术、采样部位、参数设置等因素有关。
VCIND组和MCI组患者颅内不同区域代谢物的异常分布,为痴呆早期的临床鉴别诊断及防治提供了一定的影像学依据。另外,多体素磁共振频谱能够准确地检查出脑内不同区域各代谢物的绝对浓度及比值,为临床诊断和治疗提供了有效的生化信息,可作为VCIND及MCI早期诊断的一项重要手段。(参考文献:刘艳艳 杨忠现 沈智威 曹震 陈薇 吴仁华 《非痴呆型血管性认知功能损害和轻度认知功能损害患者颅内代谢物的定量研究》 《中华神经科杂志》2013年2月 第46卷 第1期)