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阿尔茨海默病的疫苗研究进展
来源: 中国老年学杂志 作者:王鑫 张莹 浏览:
发布时间:2009/8/20 9:49:00
阿尔茨海默病
(AD),由德国医师Alois Alzheimer于1906年首先发现,并以其名字命名。这是一种渐进性的神经退行性疾病,其临床特点是逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍,最终丧失独立生活能力,发病后10~20年因并发症死亡。在病理方面,该病有三大特征:大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白(Aβ)在胞外积累并形成老年斑(SP)、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFT)、神经元突触功能异常及锥体神经细胞丢失。目前人们普遍认为Aβ是AD发病机制的核心。Aβ来源于其前体物质——淀粉样前体蛋白(APP)。APP是一种跨膜蛋白质,在体内各种组织广泛存在,在脑组织的表达最高。APP代谢产生Aβ的过程是APP被β和γ分泌酶裂解为具有40、42或43个氨基酸的Aβ分子。Aβ分子具有自发聚合的能力,它能够在细胞外聚集成寡聚体、纤维和斑块等淀粉样沉积物。淀粉样沉积物可以诱导细胞凋亡,导致神经细胞损坏。已经发生异常积聚的Aβ蛋白还可以启动tau蛋白的过磷酸化过程。经过异常过磷酸化修饰的tau蛋白,将构成神经原纤维缠结的核心。新的研究显示,不仅已经发生沉积的Aβ蛋白,Aβ分子的寡聚体也可通过干扰大鼠脑部海马区神经元突触间的长时程增强作用而影响突触的可塑性,干扰学习记忆。以清除Aβ斑块为目的的Aβ疫苗,是治疗AD的重要方法。
1 Aβ肽疫苗、治疗机制
1999年Schenk等用Aβ142分子为多肽疫苗免疫PDAPP转基因小鼠,经过治疗,幼年小鼠脑组织没有产生Aβ沉积、神经细胞萎缩等AD的典型病变。已经发病的老龄鼠,治疗后病变明显减轻。此后,众多学者开始采用Aβ142肽疫苗免疫TgCRND8、Tg2576、APP/PS1和PDAPP等转基因模型小鼠,取得了不同程度的疗效,大脑组织内Aβ沉积减轻。这些研究表明,Aβ肽疫苗诱导机体产生Aβ特异性抗体是清除或抑制脑组织内Aβ沉积及改善认知的主要因素。
目前推测抗体的作用机制主要有四个方面。①Bard等认为Aβ抗体穿过血脑屏障结合在Aβ,通过其Fc部分与小胶质细胞的Fc受体相互作用介导小胶质细胞吞噬Aβ。②抗体直接作用于Aβ并使其解聚和降解。③“外周血沉槽”假说,认为抗体与外周血中Aβ结合使外周血中Aβ大量减少,进而改变了Aβ在大脑组织和外周血中的动态平衡,使大脑组织中过多的小分子量的Aβ穿过血脑屏障进入外周血,减轻中枢的Aβ负担。④近期研究认为,抗体对患者脑组织内Aβ斑块的清除,可能是上述各种因素共同作用的结果,同时抗体对炎性细胞因子及补体的抑制作用也是其中重要的因素。基于Aβ疫苗在动物实验的良好结果和一期临床实验中安全剂量的确定,2001年对372名中度AD病人进行临床Ⅱa实验。使用的疫苗是人工合成的Aβ142 (AN1792),免疫佐剂为皂角苷(QS21),它是一种Th1型佐剂。300名患者接受治疗,72名作为对照。不幸的是在接受治疗的患者中有18名出现了脑膜炎。由于治疗可能存在的副作用,该疗法在2002年1月被全面停止。有关Aβ疫苗导致脑炎发生的机制,认识尚不一致。由于尸检时,在患者的脑膜内发现大量的T细胞浸润,说明可能是抗原引起的T细胞介导的自身免疫反应引发了脑膜炎。因此,一般认为AN1792的毒副作用可能是由于Aβ142包含较多的T细胞抗原决定簇,疫苗引起了较强的T细胞和小胶质细胞反应,而且所用佐剂QS21主要引起Th1型免疫反应,增强了T细胞反应,促进脑膜炎症的发生。其他可能的机制包括:抗体激活小胶质细胞的异常活化,抗体介导的补体活化,以及抗体错误的识别了正常神经细胞表面的APP蛋白从而启动了半胱氨酸蛋白酶所依赖的细胞凋亡途径。在免疫治疗中,抗体不仅能清除脑内的Aβ斑块,对沉积在血管壁上的斑块同样具有清除作用,从而导致脑血流异常患者的症状加重,导致血管病变的发生。针对APP23转基因鼠的被动免疫试验的研究发现负载Aβ的脑血管内有很多小的出血点。可能的原因是随着衰老,脑血管平滑肌丢失,血管壁变脆。而沉积在血管壁上的Aβ斑块正好起到了密闭剂的作用。应用免疫治疗后,产生的抗体清除了脑血管内沉积的Aβ,从而导致血管壁通透性加大,发生了
脑出血
。
2 新型疫苗:表位疫苗
由于全长Aβ142含有可引起Th1应答的T细胞表位(Aβ1542),是Aβ142肽免疫治疗引起无菌性脑膜炎的主要原因,因此许多研究采用合成的Aβ氮端1~15个氨基酸或由部分氨基酸构成的B细胞表位作为疫苗,以提高安全性。Frenkel等用噬菌体展示Aβ分子N端的EFRH或AEFRH表位治疗各种模型小鼠,取得了与全长Aβ142疫苗相似的治疗效果。Seabrook等将16个串联的Aβ115偶连在分枝状的赖氨酸核心上,免疫J20APPtg小鼠产生体液免疫应答,大脑组织内斑块明显减少。除了以转基因鼠进行的实验外,也有使用与人类更接近的灵长类动物进行实验的报道。Gandy等对2只15岁的恒河猴免疫Aβ142,产生抗Aβ抗体,血液中Aβ增加,大脑组织中Aβ水平无变化。Lemere用Aβ140与Aβ142的混合物免疫长尾黑颚猴,产生的抗Aβ抗体可以识别AD病人尸体大脑组织中的Aβ斑块,可以识别Aβ单体和寡聚体,不识别APP。脑脊液中有低滴度的抗体,脑脊液中Aβ140与Aβ142减少。李少兵等分别使用Aβ142与Aβ115免疫恒河猴,血清中均产生抗Aβ142抗体,分别诱导了Th1型和Th2型的免疫应答。免疫组化方法观察抗血清可以识别Tg2576转基因鼠小脑脑组织中的Aβ斑块。
3 病毒载体疫苗
张建民等使用腺相关病毒载体表达霍乱毒素B与Aβ142的融合蛋白,经滴鼻、口服或肌肉注射途经一次给药,诱导PDAPPV717I转基因小鼠产生特异性抗体,小鼠记忆力与认知能力有较大改善,大脑组织中Aβ沉积减少。Kim等将串联重复11次的Aβ16与假单胞菌外毒素受体结合结构域融合的蛋白PEDI(Aβ16)11的基因连入腺病毒载体及真核表达质粒中,采用质粒初免腺病毒加强的免疫策略可诱导Tg2576小鼠产生较强的Th2型免疫反应,显示异源初免加强免疫策略更加安全、有效。
4 核酸疫苗
核酸疫苗具有安全性好、成本低、纯化方便等优点。在AD的免疫治疗研究中,受到高度重视。Qu等使用基因枪将编码Aβ142与Aβ116的质粒接种到双转基因AD模型小鼠APPswe/PSEN1体内,仅诱导小鼠产生具有保护作用的体液免疫反应,避免了细胞免疫应答的产生。He等构建了4种PVGE质粒分别编码Aβ的4个不同的抗原表位与小鼠Ig分子重链的融合蛋白,经肌肉注射途径免疫BALB/c小鼠,研究表明表达Aβ DAEFGH表位的质粒疫苗可以诱导BALB/c小鼠产生最有效的体液免疫,作为分子佐剂,BCGDNA具有较好的免疫增强作用,但不会改变质粒疫苗诱导的免疫应答类型。Okura等在不使用佐剂的情况下,用可分泌表达Aβ142或表达Aβ142与人Ig分子Fc段融合蛋白的裸DNA疫苗,通过肌肉注射途径,诱导APP23模型小鼠产生了低到中等水平的Aβ特异性抗体反应,脑组织内Aβ负荷可降低50%,没有出现脑膜炎和针对Aβ的T细胞反应。Qu等构建了可表达全长Aβ142的表达质粒,并用基因枪导入APPswe/PS1ΔE9转基因模型小鼠及恒河猴中,产生了Th2型抗体(IgG1),大脑组织中Aβ水平降低41%,血液中Aβ上升43%,大脑皮层和海马区Aβ沉积分别减少51%和52%,胶质细胞活性下降。
5 问题和展望
抗Aβ抗体被动免疫疗法能够降低大脑组织中Aβ含量并提高认知能力,说明细胞免疫反应并不是清除Aβ所必需的,因此设计疫苗时的靶点应该只瞄准Th2型反应,提高Th2型反应,尽可能降低Th1型反应。这就需要减少T细胞的抗原决定簇,只保留B细胞抗原决定簇,同时选用Th2偏向型佐剂。许多研究表明经过Aβ疫苗免疫过的小鼠,猴子和人所产生的抗体绝大多数是识别Aβ分子的氨基末端(Aβ116),这说明Aβ分子的B细胞抗原决定簇存在于氨基末端。因此国内外许多学者使用各种只包含Aβ分子氨基末端的抗原(如Aβ115)进行免疫治疗,结果动物脑组织内Aβ水平降低,沉积斑块减少,这说明可以用Aβ表位疫苗代替全长Aβ分子用于主动免疫治疗。Aβ表位疫苗往往需要与外源性T细胞表位偶连形成多聚抗原肽,以产生高效价的抗体,并能避免T细胞将Aβ分子或APP分子作为自身抗原而活化,然而在人体内这能否避免T细胞性脑炎的发生还需要做大量的研究工作。还有人提出所用的抗原不应该刺激机体产生强烈的体液免疫反应,而是产生较为温和的体液免疫反应。设计DNA疫苗也同样应该遵循提高Th2免疫反应,降低Th1型反应的原则。
以前使用各种转基因小鼠作为动物模型来评价免疫治疗效果及疫苗的安全性,但由于小鼠的血脑屏障的结构以及产生抗体的类型与人类的存在差异,无法完全模拟人体的真实状况,没有表现出人体试验中所出现的自身免疫反应性脑炎以及脑萎缩等并发症,因此转基因小鼠作为评价疫苗安全性的动物模型存在巨大缺陷。而使用与人类遗传更加接近的灵长类动物进行治疗效果及安全性的评价更准确更具说服力。
尽管临床实验中少数患者出现了副作用,但应该看到绝大多数的患者症状得到明显的改善,说明免疫疗法具有一定疗效。相信随着对AD发病机制认识的逐渐深入,免疫治疗作用机制的不断明确,疫苗制备技术的发展,更加可靠的灵长类动物模型的建立以及评价体系的完善,将来会制备出疗效更好而且无毒副作用的疫苗。
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