免疫抑制剂是指在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物,近年来,免疫抑制剂的研究硕果累累,广泛用于自身免疫病、抗排斥反应以及超敏反应的治疗。在此主要介绍特异性免疫抑制剂。
1. 单克隆抗体:自1975年英国学者成功地将骨髓瘤细胞与免疫动物的脾细胞融合,形成杂交瘤细胞系,该细胞可分
泌特定免疫原的抗体,由于此类抗体的分泌细胞都来源于同一祖先细胞,故抗体具有极高的纯度,其与抗原的反应性具有多克隆抗体无法比拟的特异性,因此引发了临床诊断、治疗学的重大革新。以单克隆抗体为基本技术衍生出的诊断、治疗技术层出不穷。我们仅举几例说明其在免疫抑制治疗中的应用。
(1) 抗T细胞的单克隆抗体OKT3:为第一个用于临床的抗T细胞的单克隆抗体。该抗体是针对T细胞上CD3抗原,它可以逆转同种异体排斥反应,具有中等强度的免疫抑制效应。但如果在临床多次、反复应用,可能产生如下问题:①较严重的不良反应,如发热、低血压、头痛、胃肠道反应、肺水肿、高凝血症乃至
癫痫发作等。一般在使用单克隆抗体后1-3小时发生,其原因与抗体与T细胞结合而引起的T细胞过度活化有关,称为急性中毒综合症。②由于通常所用的OKT3单抗为鼠源性,因此在临床应用时可能产生抗异种蛋白的过敏反应。解决这一问题的方法就是改造单克隆抗体,用人蛋白替换单抗的鼠源性蛋白,此即为抗体工程技术。已取得了较大进展。
(2) 抗CD4单克隆抗体:近年实验研究表明,抗CD4单抗能诱导移植耐受,因此对抗CD4单抗的研究逐渐增多。最初,“人源化”的抗CD4单抗用于临床心脏或心肺联合移植的抗排斥治疗,发现其效果优于抗淋巴细胞血清。
(3) 抗CD25单克隆抗体:当T细胞活化时,即产生白介素2,并且白介素2受体的表达增加,当白介素2与白介素2受体(CD25)作用后,产生第二信号引起细胞的增殖。因此设计抗CD25单抗以选择性地抑制排异反应。已经进入临床实验的抗CD25单抗初步应用效果尚令人满意。
2.多克隆抗淋巴细胞抗体: 这是使用较早的具有免疫抑制活性生物制剂。早在1963年就已证明抗淋巴细胞血清可以延长大鼠皮肤移植物的存活时间。1967年,抗淋巴细胞球蛋白首次用于临床,治疗
器官移植的排异反应,多克隆抗淋巴细胞抗体的制备方法是用人的淋巴细胞免疫动物,如用人的胸腺细胞为抗原则得到抗胸腺细胞血清,并可进一步分离获得抗胸腺细胞球蛋白,如以胸导管内淋巴细胞、脾细胞或外周血淋巴细胞免疫动物则可制备抗淋巴细胞血清或抗淋巴细胞球蛋白。对抗淋巴细胞血清/球蛋白的研究较多,许多教材中均有详细介绍,在此仅将其主要作用和存在的问题总结如下:
主要作用:①抗淋巴细胞球蛋白具有细胞毒作用,且与免疫抑制作用呈正相关,它能抑制丝裂原及异体抗原的刺激作用,降低细胞介导的免疫应答,抑制迟发型变态反应。② 对淋巴器官的整体研究证明,抗淋巴细胞球蛋白可引起外周淋巴细胞减少。以小鼠进行的研究发现,静脉注射后30分钟,皮下或腹腔注射后数小时内,其作用可达高峰,存活的淋巴细胞只有最初的1%。一般在注射1次ALG后,淋巴细胞减少持续数小时,但亦有持续2周者;如连续注射,淋巴细胞减少可持续数周、停止治疗后,在1-2周内淋巴细胞数可恢复。ALG引起淋巴细胞减少与免疫抑制作用之间呈正相关。ALG能耗竭淋巴结内的淋巴细胞。