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左乙拉西坦片(闲妥清)功效与作用: 【闲妥清适应症】 用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的治疗。 用于成人及16岁以上青少年癫痫患者全面性强直阵挛发作的加用治疗。 【闲妥清药理作用】 药理作用 左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用`的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学^致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。 体外、体内试验显示,左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电,而对正常的神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。 左乙拉西坦在浓度高至10μM时,对多种已知受体(如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA)、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响,不直接易化GABA能神经传递,但体外研-究显示左乙拉西坦可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性,并可部分抑制神经元细胞的N-型钙电流。 在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点,试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白SV2A,该蛋白被认为参与囊泡递质外排(出胞)。虽然左乙拉西坦结合SV2A的分子学意义尚不清楚,但是在听源性癫痫小鼠模型中,左乙拉西坦及其相关类似物与SV2A的亲和力存在强弱次序,该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。 毒理研究 *遗传毒性* 左乙拉西坦Ames试验、体外哺乳动物细胞CHO/HGPRT基因突变试验、CHO细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物(ucbL057)在Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。 生殖毒性 在剂量高达1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量(AUC)计算,相当于人最大推荐剂量(MRHD)3000mg/天的6倍]时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。 在动物试验中,左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性,包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦,剂量为3600mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加,发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天,该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药,剂量≥600mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的4倍)时,可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼畸形发生率增加;剂量为1800mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加,并可见母体毒性;发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦,在剂量≥350mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD)时,可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓;在剂量为1800mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的6倍)时,可见幼仔死亡率增加和子代行为异常;该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的0.2倍),未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦,剂量达1800mg/kg/天(以mg/m2计算相当于MRHD的6倍),未见对发育和母体的不良影响。 致癌性 大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周,剂量为50、300和1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量(AUC)计算,高剂量相当于MRHD的6倍],未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周,剂量为60、240、960mg/kg/天(以mg/m2或暴露量计算,高剂量相当于MRHD的2倍),小鼠经口给予左乙拉西坦2年,剂量为1000、2000、4000mg/kg/天(45周后因无法耐受而降至3000mg/kg/天,该剂量以mg/m2计算相当于MRHD的5倍),未见致癌性。 *幼龄动物毒性* 幼龄大鼠(4~52日龄给药)和幼龄犬(3~7周龄给药)给药剂量达到1800mg/kg/日[以mg/m2计算,分别相当于4~11岁儿童和12~17岁青少年(体重≤50kg)最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍],未发现潜在的年龄特异性毒性。 【闲妥清药物相互作用】 体外数据显示:治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物,既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂,也不是它们具有高亲合力的底物。因此,不易出现药代动力学相互作用。另外,左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血浆蛋白结合率低([10%),不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒)和安慰剂对照临床试验中通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(AEDs)间的药物-药物相互作用苯妥英左乙拉西坦(每日3000mg)对难治性的癫痫病人苯妥英药代动力学特性不产生作用。苯妥英的应用也不影响闲妥清的药代动力学特性。丙戊酸钠左乙拉西坦(1500mg每日2次)不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特性。丙戊酸钠500mg每日2次,不改变左乙拉西坦吸收的速率或程度,或其血浆清除率,或尿液排泄。也不影响主要代谢物ucbL057的暴露水平和排泄。对安慰剂对照临床研究获得的左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠)的血清浓度进行了评估,数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。这些常用的抗癫痫药物也不影响闲妥清药代动力学特性。儿童病人抗癫痫药物的作用同时服用酶诱导型抗癫痫药,闲妥清体内表观总清除率增加约22%。但无需进行剂量调整。左乙拉西坦不影响卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯或拉莫三嗪的血浆药物浓度。其他药物相互作用口服避孕药服用左乙拉西坦(500mg每日2次)不影响含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮口服避孕药的药代动力学特性,或促黄体激素和黄体酮含量水平,表明闲妥清不影响避孕药功效。应用口服避孕药,并不影响闲妥清的药代学特性。地高辛服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影响每日剂量0.25mg地高辛的药代动力学和药效学(ECG)特性。应用地高辛,并不影响闲妥清的药代学特性。华法令服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影响R和S型华法令的药代动力学特性。凝血时间不受左乙拉西坦影响。应用华法令,并不影响闲妥清的药代学特性。丙磺舒丙磺舒(500mg每日四次),为肾小管分泌阻滞剂,会抑制左乙拉西坦的主要代谢物的肾脏清除率但不是左乙拉西坦药代学特性(1000mg,每日2次),但这些代谢物的浓度很低。其他需经肾小管分泌清除的药物也会影响代谢物的肾脏清除。目前无左乙拉西坦合并丙磺舒用药的研究,左乙拉西坦合并应用其他主动分泌药物对药效影响(例如非甾体抗炎药、磺胺药和甲氨蝶呤),尚不明确。 |