银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是与银屑病相关的炎性关节病,其临床表现复杂多样。它不但有多种关节病变表型,还可有多种关节外表现,包括皮肤、指甲病变及指(趾)炎和附着点炎。目前临床上对PsA的临床尚未形成例理论体系,临床上如何规范、有效的治疗PsA是风湿科医生所面临的问题。近期,欧洲抗风湿联盟(EULAR)组织了来自欧洲和美国的多名风湿病学家以及其他相关学科专家组成银屑病和银屑病关节炎研究组(GRAPPA),通过文献系统评价,达成PsA治疗方面的专家共识,制定了最新的《关于银屑病关节炎药物治疗的十项建议》(以下简称《建议》)。现就此建议相关内容对PsA治疗作一回顾。
目前已经认识到PsA是一种异质性疾病,可致残,治疗方案必须由医品患双方共同协商。治疗需要多学科协作,因该病同时累及肌肉骨骼系统及皮肤,故需风湿科和皮肤科专家协调诊治,以期通过控制症状,防止结构损伤,恢复患者正常关节功能和社会活动,最大程度提高患者的生活质量。
1 轻度PsA的治疗
轻度PsA治疗药物主要涉及非锱体抗炎药(NSAIDs)及关节腔局部注射糖皮质激素。轻度PsA的治疗目的以缓解骨骼肌肉症状为主,以NSAIDs为首选,但NSAIDs对皮疹无作用,对PsA关节破坏进展也无效。由于NSAIDs潜在的消化道及心血管不良反应,GRAPPA主张采用最小有效剂量及尽量缩短疗程。至于具体NSAIDs种类的选择,可根据患者具有的高危因素行个体化治疗。环氧化酶2抑制剂与非选择性NSAIDs对PsA的疗效相当。
糖皮质激素局部注射使用可有效缓解募关节炎、附着点炎或指(趾)炎等。但激素全身应用治疗PsA仍有争议。激素的全身使用治疗银屑病在皮肤科不正常用,有报道称激素突然停药可加重PsA的皮肤病变,因此认为全身性使用激素需谨慎对待。而通过文献系统检索发现,支持激素治疗PsA会引发皮疹加重这一观的文献仅仅是极少数,因此,虽然尚无临床试验证实全身性激素治疗PsA有效,但GRAPPA仍认为其是一种可供选择的治疗方法,同时也使出全身性使用激素过程中应警惕其诱发皮疹的可能性,特别是在患者有严重或广泛的皮疹皮损和(或)同时服用改善病情抗风湿药(DMARDs)时,当激素被用于PsA的全身性治疗时,通常采用小剂量(≤7.5mg/d)。同其他慢性疾病一样,要警惕长期使用激素的不良反应。
2 中重度PsA治疗
中重度PsA则需要积极予以DMARDs药物治疗,尤其是具有关节结构破坏高危因素的患者。传统非生物类DMARD药物在PsA如何应用,如何应用一直以来是争议的焦点。但目前均认为,活动性关节炎或附着点炎的PsA患者及可能发生关节结构破坏等预后不良患者应该使用DMARD。活动性PsA的定义为一个或多个关节压痛、红肿和(或)有附着点压痛、指(趾)炎及炎性腰背痛;预后不良的相关因素包括有炎症活动的关节数≥5个、急性期反应物增高、影像学上可见损害进展、先前使用过糖皮质激素、关节功能丧失及生活质量降低等。
目前仅有甲氨蝶呤是美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗PsA的唯一非生物制剂类DMARDs。虽然该药治疗PsA疗效也缺乏大规模随机对照试验(RCTs)证实,但有小型研究显示其单用具有一定疗效。尽管如此,借鉴RA治疗经验,甲氨蝶呤仍被推荐为PsA非生物类DMARDs药物治疗的首选,且建议甲氨蝶呤5mg/周比低剂量更适合,且小剂量可能无效。银屑病皮质发生部位对患者生活质量的影响比其病变范围的大小更重要,例如发生于面部、手或生殖器的皮疹,因此GRAPPA建议伴影响患者生活质量的银屑病皮疹时,应优先选用也可改善银屑病皮疹的DMARDs药物如甲氨蝶呤。对于伴有饮酒、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝或同时使用其他有潜在的肝毒性药物(如他仃类)情况等具肝损害高风险患者,应密切监测患者的转氨酶。其他可以用于治疗PsA的DMARDs还包括柳氮黄吡啶、来氟米特等,还有研究报道环孢素、金制剂和硫唑嘌呤治疗关节病变也有效。关于DMARDs药物的联用,可借鉴RA治疗,采用以甲氨蝶呤为基础,行联合用药,虽然具体疗效还有待进一步证实。非生物类DMARDs对PsA附着点炎和中轴病变无效。
肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的使用时PsA治疗的曙光。经FDA及欧洲药品局(EMA)批准用于PsA治疗的生物制剂有4种,均为TNF抑制剂:依那西普、阿达木单抗,英夫利西单抗以及戈利木单抗。目前鉴TNF抑制剂在PsA的使用一般借强直性脊柱炎(AS)、RA或银屑病的经验,由于有关生物制剂治疗PsA的研究有限,用前需仔细评估禁忌症并权衡收益/成本比。临床显示,阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗等对TNF抑制剂对PsA的关节和皮疹症状均有效,且能阻止影像学破坏进展。但依那西普对银屑病皮疹的疗效似乎较其他TNF抑制剂的疗效差,因此有明显皮肤受累的PsA患者选择TNF抑制剂时应考虑这一点。与非生物类DMARDs药物治疗无效或不能耐受患者的后备治疗手段。
临床应用显示,以指(趾)炎和附着点炎或中轴型关节受累为主要表现的PsA患者,非生物类DMARDs疗效差,可借鉴AS治疗,不管以前是否用过非生物类DMARDs药物,均可考虑使用TNF抑制剂。对附着点炎或指(趾)炎的严重程度的临床判断一般从对患者生活质量影响的角度出发,尤其是严重影响生活质量的某些部位损害如跟腱炎。治疗以改善身体残疾和生活质量为目标。但并非强调所有这类患者都必须使用TNF抑制剂,以防出现TNF抑制剂滥用。从PsA本身病情活动程度而言,GRAPPA建议,如果PsA疾病活动度达中度和(或)伴功能损害及影响生活质量的疾病活动性证据时,应考虑使用TNF抑制剂。TNF抑制剂可作为某些及个别特殊情况的PsA患者的一线治疗药物。例如有使用非生物类DMARDs的禁忌症,有预后不良的危险因素(伴严重皮肤疾病或关节外临床表现)且出于职业的需求需要迅速缓解症状的患者。
TNF抑制剂随着使用时间的延长不可避免由于机体产生抗药物抗体导致疗效的下降。因此有研究建议与小剂量甲氨蝶呤合用可预防此现象。在RA或AS的临床治疗与研究中可观察到,TNF抑制剂转换可取得更好的疗效,在PsA治疗中也可借鉴,但由于缺少RCT数据的支持,TNF抑制剂具体转换原则仍需进一步研究。
总之,PsA治疗方案的制定应遵循个体化治疗原则,综合考虑疗效、安全性、费用等多方面情况,选择合适的方案。同时也要重视并发症的治疗及药物不良反应监测与预防,由于该病慢性迁延,故定期门诊随诊调整用药方案也是治疗中重要的一环节。与RA相比,PsA尚缺乏大量的RCT,PsA疾病活动性评估方法、药物治疗和非药物治疗、治疗目标和策略等方面有待进一步研究。