环孢素A(Ciclosporin A,Cy—A)为11个氨基酸组成的环状多肽,是一种强效免疫抑制剂,主要用于器官或组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。临床上应用的环孢素口服制剂主要有口服液、胶囊剂、胶丸,新山地明软胶囊是由SANDOZ公司研制开发的口服新制剂,它和新山地明口服液具有相同的生物效价。为评价国产环孢素软胶囊与进口新山地明软胶囊的生物等效性,本试验参考相关文献 建立了HPLC.UV法测定环孢素A的血药浓度,并对环孢素软胶囊的 药动学及相对生物利用度进行了研究,为临床用药提供参考。
l 材料与方法
1.1 药品与试剂环孢素A对照品(含量为99.60% ,天津市中央药业有限公司);内标环孢素D(含量为99.oo% ,国家医药管理局福建省微生物研究所);国产环孢素软胶囊(天津市中央药业有限公司,批号:20050702,25 mg/粒,试验制剂);进口环孢素软胶囊(商品名:新山地明,R.P.Scherer GmbH&Co.KG,Germany,批号:H20040531,25 mg/粒,参比制剂)。乙腈(色谱纯,美国TEDIA公司,批号:402081),甲醇(色谱纯,美国TE—DIA公司,批号:304013),其余试剂均为市售分析纯,水为自制双蒸水。
1.2 仪器Agilentl100高效液相色谱仪,紫外检测器,Chem—Station色谱工作站。德国Sartofius 1/10万电子天平。DL-5000B.Ⅱ低速冷冻离心机。法国Gilson精密移液器。XW-80漩涡振荡器。
1.3 试验方案
1.3.1 受试对象20名受试者均为健康男性,年龄21~25岁,体重(59.35±5.61)kg,身高(166.95±5.93)am,心电图、血压、肝、肾功能及血尿常规检查均正常,试验前2周未用任何药物,试验期间禁服其他药物及烟、酒、茶。所有受试者均签署知情同意书,试验方案经伦理委员会审批同意。
1.3.2 给药方法20名受试者随机双周期交叉空腹口服试验制剂或参比制剂,剂量均为300 mg。2次服药时间间隔7 d。受试者禁食过夜(至少10 h),次日早上空腹服用药物,用200ml温开水送服,服药2 h后方可饮水;4 h后进食午餐,统一食物(低脂肪饮食)。受试者于服药前和服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 h,抽取前臂静脉血约3 ml,置于肝素化抗凝试管中,全血于一20℃贮存,用于血药浓度测定。
1.4 血药浓度测定
经生物等效性评价结果表明,本研究的国产环孢素软胶囊与进口新山地明软胶囊生物等效,说明两种制剂的体内过程相同,提示国产环孢素软胶囊可以替代进口新山地明软胶囊在临床使用。环孢素在人体内的药动学存在较大差异,因而了解其在国人体内的药动学过程,可为临床用药及给药剂量的调整提供理论依据。对环孢素现有口服剂型的药动学研究国内均有报道,其中有关软胶囊的药动学研究不多 ,且受试者人数均少(不超过l0人)。本实验研究了20名健康受试者单剂量口服环孢素软胶囊300 mg的药动学特征。与环孢素进口微乳剂药动学参数基本相同。受试期间,大部分受试者在T一前后出现的不良反应主要为手、脚发热,恶心及胃部有灼热感等不适症状,约于2—3 h后症状完全消失。除此之外未见发生其它不良反应。
(本文节选自《环孢素软胶囊健康人体药代动力学及生物等效性研究》)