维度新(
阿戈美拉汀片)用于治疗抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用。多项临床研究证实维度新(阿戈美拉汀片)具有明显的抗抑郁作用,且起效较快,对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。为方便患者更多的了解新药维度新(阿戈美拉汀片)的知识,
百济药师从药理毒理及药代动力学为您讲解维度新(阿戈美拉汀片)。
维度新(阿戈美拉汀片)药理毒理
遗传毒性:阿戈美拉汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人外周血淋巴细胞遗传学试验、程序外DNA合成(UDS)试验、微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:阿戈美拉汀在经口给药剂量低于240mg/kg时对雌性和雄性大鼠的生育力未见影响(NOAEL),在此剂量下动物暴露量比人用剂量25mg时暴露量高300倍。胚胎胎仔发育毒性试验中,大鼠中阿戈美拉汀剂量高至640mg/kg时未见胚胎毒性和致畸性;家兔剂量高至450mg/kg时未见胚胎毒性和致畸性;上述剂量母体暴露量大约分别是人用剂量25mg时物暴露量的720和300倍。大鼠围产期毒性试验中,在母体暴露量为人用剂量25mg时暴露量的280倍时,未见明显异常。
致癌性:大鼠与小鼠分别经口给予维度新40、120、360mg/kg或125、500、2000mg/kg,连续104周,按暴露量计算分别相当于人用剂量25mg时暴露量的7.5、22、110倍或5、10、47.5倍。大鼠中,剂量≥120mg/kg的雄性动物肝腺瘤发生率增加,360mg/kg剂量组雄性动物
肝癌发生率增加;小鼠中,500、2000mg/kg剂量组肝腺瘤发生率增加,2000mg剂量下雌雄动物的肝癌的发生率增加。
维度新(阿戈美拉汀片)药代动力学
吸收和生物利用度:阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好(≥80%)。绝对生物利用度低(口服治疗剂量<5%),个体间差异较大。与男性个体相比,女性的生物利用度较高。口服避孕药会增加药物的生物利用度,而吸烟会使生物利用度降低。服药后1-2小时内达到血浆峰浓度。
在治疗剂量范围内,阿戈美拉汀的系统暴露随剂量升高而成比例地增加。高剂量时,首过效应达到饱和。进食(标准饮食或高脂饮食)不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。高脂饮食会增加个体差异。
分布:稳态分布容积约为35L,血浆蛋白结合率为95%,与药物血浆浓度无关,不受个体年龄或者肾脏功能的影响。但肝功能损害患者游离药物浓度可升高1倍。
生物转化:阿戈美拉汀口服后主要经肝脏CYP1A2同工酶迅速代谢,CYP2C9和CYP2C19同工酶也参与阿戈美拉汀的代谢,但作用较小。主要代谢产物羟化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均无活性且在体内迅速结合,并经尿液排出。
消除:阿戈美拉汀消除速率快,平均的血浆消除半衰期为1-2小时,清除率较高(约为1100mL/min),主要以代谢产物的形式经尿液排泄,其中原型药物成分可忽略不计。重复给药不会改变药物的药代动力学过程。
肾脏损害:在严重肾脏损伤患者,药代动力学参数未发生相关改变(n=8例,25mg单剂量)。但是,由于中度或重度肾功能损害患者使用阿戈美拉汀的临床资料有限,因此给该类患者处方时需谨慎。
肝功能损害:在一项专门针对伴有慢性轻度(Child-PughA级)或中度(Child-PughB级)肝损害的
肝硬化患者的研究中,与相匹配(年龄、体重、吸烟习惯)的无肝损害的志愿者相比,轻、中度肝损害患者服用25mg阿戈美拉汀的暴露量显著升高(分别升高70倍和140倍)。