导读:异体复合组织移植(CTA),如手移植及颜面移植,在整形重建外科中有良好的应用前景,然而由于供体特异性免疫耐受在临床上还缺乏可靠的实现方案, 而且,与传统的器官移植不同,异体复合组织移植是以解决非致命性疾患为目的,这和长期使用免疫抑制剂可能带来的风险,包括代谢紊乱,严重感染和肿瘤等,存在着进退两难的矛盾。
由于异体复合组织移植的移植物通常位于体表,这就使免疫抑制剂在移植物局部应用成为可能,这或许可以克服全身用药带来的一些严重的毒副作用。因此,探索移植物局部用药方案,在保证移植物良好存活的情况下,最大限度地减少免疫抑制剂的全身用药剂量,从而降低其毒副作用,成为异体移植领域研究的新方向。
他克莫司是选择性强,安全高效的大环内酯类免疫抑制剂,临床上已经广泛应用于遗传过敏性
皮炎、
银屑病、变应性接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎等各种自身免疫性皮肤病的局部治疗,其在皮肤局部外用的药理学研究也取得了很大的进展。因此本实验拟研究他克莫司在局部应用中的免疫抑制效能和临床效果,以便为临床应用提供实验依据。
目的:探索在异体复合组织移植后局部应用他克莫司预防免疫排斥的效果。
方法:以Lewi S鼠和Brown Norway鼠为实验动物,进行腹部游离皮瓣异体移植,其中Brown Norway大鼠为供体,Lewi S大鼠为受体。实验分为3纽:全身用药组(A组),局部用药组(B组)和空白对照组(C组),在移植术后1 0天内均先给予腹腔注射环胞素A(2Omg/kg/天),此后A组继续全身用药,而B组和c组仅在皮瓣局部分别给予他克莫司涂抹剂或赋形剂氮酮(均为2mg/kg/天)。通过观察皮瓣存活时间,皮瓣组织病理学检查,他克莫司血药浓度和局部组织药物浓度以及全身IL一2的变化,探讨局部应用他克莫司的效果。
结果:三组皮瓣平均存活时间分别为:>1 O0天(A组),25天(B组)及17天(c组),>通过对比和统计学分析可以看出,局部用药可以延长异体皮瓣的存活时间,但是仅靠局部用药仍无法避免排斥反应的发生。
结论:局部用药可以延长异体皮瓣的存活时间,但是仅靠局部用药仍无法避免排斥反应的发生。对于异体复合组织移植,局部应用他克莫司可以延长皮瓣的存活时间,但存活时间有限;但是在全身用药的基础上,局部用药可以降低全身用药的剂量,而保证异体皮瓣长期存活。因此,为了减少全身用药所带来的毒副作用,对于异体复合组织移植来说,局部应用他克莫司是一种可行的方案。
传统的
器官移植学中, 免疫抑制剂必须经全身用药方式作用才能对细胞免疫和体液免疫进行抑制性调节。然而, 局部应用免疫抑制剂也可以抑制自身免疫反应, 移植免疫排斥及局部的炎症反应。选择性强、疗效高和副作用小的新型免疫抑制剂的局部应用方案,已经成为目前的重要研究课题。
在皮肤病学中,部分选择性强、安全有效的新型免疫抑制剂如他克莫司(FK506)、匹美莫司及
西罗莫司等,已经广泛应用于遗传过敏性皮炎、银屑病、变应性接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎等各种自身免疫性皮肤病的局部治疗。而这些免疫抑制剂在皮肤局部外用的药理学研究也取得了很大的进展 。与此同时,某些免疫抑制剂如糖皮质激素与环胞素A等也在实验室内局部外用于CTA动物模型,而糖皮质激素已经在临床部分异体复合组织移植病例中的局部应用。
他克莫司外用制剂已经获得FDA批文,且相对于其他免疫抑制剂如匹美莫司及西罗莫司等,他克莫司的血药浓度及组织药物浓度测量技术更为成熟可靠,因此在本课题中,我们选择FK506作为CTA局部用药的实验药物。
仅仅局部给予免疫抑制剂而无全身用药,是无法控制皮肤移植免疫排斥反应的。如果采取在皮瓣移植术后直接给予局部外用免疫抑制剂治疗,而不给予全身用药,迅速发生的急性免疫排斥反应会把免疫抑制剂局部外用的治疗效果完全掩盖。 因此本实验方案设计中,各实验组在腹部游离皮瓣移植术后,采取了先给予为期1O天的标准剂量CsA腹腔注射,而后再对局部用药组和空白对照组停止腹腔给药,而仅在局部外用免疫抑制剂及赋形剂。此方案的优点在于一方面可以避免早期急性排斥反应;另一方面在停止全身用药后,实验动物体内仍有血浆浓度水平持续降低的CsA,因此可以形成低剂量全身用药情况下局部外用免疫抑制剂的实验条件。因此,此实验方案可以模拟在免疫抑制剂血药浓度逐渐降低的情况下局部外用免疫抑制剂对CTA的治疗效果。
本课题通过实验显示,局部应用他克莫司可以显著增加异体皮肤的存活时间,但是单纯局部用药延长皮肤存活的时间有限,但局部用药还无法完全替代全身用药,其目的应该是与全身用药配合进行,减少全身用药的剂量。随着新型免疫抑制剂研发水平的提高,透皮给药技术及移植免疫机制研究的不断深入发展,适合在CTA中局部应用的免疫抑制剂将会不断涌现。
参考来源:《中国美容医学》2008年1 1月第17卷第11期;《他克莫司局部用药在异体复合组织移植中的应用研究》;潘华 王璐 张旭东 刘丹 刘垠 郭树忠